CLCN2相关脑白质病
在中枢神经系统疾病的诊断中，核磁共振无疑是最有价值的辅助检查。该种检查不仅安全无辐射，图像清晰，老少皆宜外，更重要的是能通过多序列、多方位、多参数的检查，对大脑、小脑、脑干和脊髓等部位的定性研究提供相当丰富的信息。临床上有很多疑难杂病，其实如果掌握了特征性的磁共振表现，秒杀几乎不费吹灰之力，但前提是你要先认识一下！
患者男性，48岁，因“发作性头痛7年”就诊于圣哥门诊。
现病史：患者自年开始反复出现头痛，右侧为主，为搏动样剧烈头痛，伴恶心，每次可持续3-5天，每年发作约3-4次。年1月头痛加重，右侧枕部为著，程度较重，影响睡眠，头痛时自觉眼球突出，持续5天后好转。
既往史：否认高血压和糖尿病史，父母亲为近亲结婚（姨表亲），无特殊疾病。
查体：神清，语利，眼球轻度突出，双侧瞳孔等大等圆，眼球各方向运动灵活，余颅神经未见异常，四肢肌张力适中，肌力5级，双侧腱反射活跃，双侧掌颌反射阳性，双侧足跖中性，双侧指鼻不准，跟膝胫试验欠稳，感觉未见异常，颈软，克氏征阴性。
该患者青年男性，反复发作性头痛，单纯根据临床表现考虑“偏头痛”应该不算错。但查体有双侧眼球突出，锥体束受累和共济失调，因此进行头部磁共振检查是必须的。
头核磁显示：
影像学上如此对称的双侧锥体束及小脑受累，首先考虑遗传代谢性疾病，可是苦思冥想，却不知啥病！在遗传性脑白质病中，有锥体束受累和小脑性共济失调的疾病可见于成人多糖体病（APBD）、白质消融性脑病（VWM）、脑腱黄瘤病（CTX）等（见下表），可是该患者的影像学似乎又都不符合。
到底啥病竟有如此影像学表现？其实圣哥已帮我们找到了答案，基因检测结果如下：
该患者在CLCN2基因24号外显子发现一处纯合突变：c.GC（鸟嘌呤胞嘧啶），导致氨基酸改变p.RP（精氨酸脯氨酸），家系验证结果显示此纯合突变分别来自于其父母。患者父母为姨表亲关系……唉！啥也别说了，什么近亲结婚亲上加亲，全是骗人的鬼话，宝玉娶了宝钗原本就是个杯具！
复习文献，CLCN2基因突变对应的疾病为脑白质病伴共济失调（leukoencephalopathywithataxia，LKPAT），也称CLCN2相关脑白质病（CLCN2-relatedleukoencephalopathy，CC2L），该病为常染色体隐性遗传，因此纯合或复合杂合突变均可致病。该病年才由Depienne等首次报道，至今共报道14例（见下表）[一说16例]，包括中山大学第三附院邱主任新近报道的1例。可见该病确实罕见，对面相逢不相识，本不是你我的错！
现有的报道显示CLCN2相关脑白质病在女性更常见（12:2），儿童或成人均可发病，平均发病年龄为28岁。该病相对良性，进展缓慢。患者大部分有共济失调表现，虽有协调或平衡障碍，但走路一般不需支具，很多患者可出现频繁的头痛。儿童期发病者常存在学习困难，成人期发病者则多有视觉障碍（由于视网膜或视神经病变）。此外，一些患者可能出现肌肉痉挛，男性患者常有不育。邱伟团队总结已报道的14例患者临床表现如下：
CLCN2相关脑白质病MRI表现非常具有特征性：沿内囊后肢、中脑大脑脚、小脑中脚出现明显的信号异常，T2及Flair高信号，DWI高信号，ADC相应低信号。脑白质异常也可见于额顶枕叶及胼胝体，中脑被盖，小脑和小脑上脚交叉纤维（decussationofthesuperiorcerebellarpeduncle,DSCP）等处，若行DTT（diffusiontensortractography）检查，则可发现皮质脊髓束、桥横纤维和小脑齿状核纤维明显变薄。文献中典型影像表现如下。
最后让我们看看CLCN2基因所编码的蛋白—ClC-2是个啥东东。ClC-2即氯离子通道的一种，而氯离子是体内主要的阴离子，是Na+、K+和Ca2+等阳离子移动时的重要对冲（补偿）离子。中枢神经系统Clˉ的功能包括：控制膜电位，平衡细胞容积，调节细胞增殖和平衡。细胞外Clˉ浓度固定在96-mM，细胞内Clˉ浓度变化较大，与跨膜电位和活化的Clˉ转运蛋白的存在有关。因此，不同的脑细胞内不同的氯离子通道和转运蛋白及其功能将决定Clˉ流动的方向和细胞的功能状态。
ClC-2通道为电压门控氯离子通道和转运蛋白（voltage-gatedchloridechannelsandtransporters，CLC）9家族成员之一。CLC-2同其他成员一样，为同源二聚体双筒结构，每个单体形成一个完全相同的孔/结合位点，每个亚基由18个跨膜螺旋形成的膜蛋白组成，胞浆C-末端包含两个保守的胱硫醚合酶（cystathionine-synthase，CBS)）域，CBS对通道蛋白合成后在细胞内正确运输非常重要，也参与通道闸门的调节。CLC-2对离子的通透顺序为ClˉBrˉIˉFˉ。ClC-2通道在膜超极化时被激活，表现为慢时程内向校正电流，其电压门控效应被Clˉ和H+所调节。此外ClC-2也可被低渗诱导的细胞肿胀所活化。
ClC-2通道在很多组织均有表达，包括脑，胰腺，肾脏，肝脏，心脏，肺，骨骼肌和胃肠道。在中枢神经系统，ClC-2主要位于GFAP阳性的星型胶质细胞的足突（围绕血管），少突胶质细胞周边的缝隙连接，以及海马的锥体神经细胞。生理状态下，ClC-2在上皮细胞转运，离子平衡及细胞的兴奋性调节方面发挥重要作用。ClC-2的破坏或异常可影响这些器官或组织，导致各种疾病状态，即离子通道病。人类CLCN2基因如果发生loss-offunction突变将导致动作电位触发的离子转运障碍，引起渗透性髓鞘内水肿，临床上出现脑白质病，男性不育，视觉损伤等；如果CLCN2基因发生gain-of-function突变则可出现家族性醛固酮增多症II型。
ClC-2离子通道镶嵌在大部分细胞的外膜。研究发现，星型胶质细胞的ClC-2与GlialCAM和MLC形成三元复合体。GlialCAM作为MLC1的伴侣，可引导ClC-2定位于细胞-细胞连接，并调节ClC-2氯离子通道活性。MLC1也参与氯电流，为细胞肿胀后星型细胞调节其体积缩小所必需。ClC-2的功能对大脑的神经细胞也特别重要，通过摄入或释放水以及维持细胞正常的离子平衡，以调节神经细胞的体积。
CLCN2基因突变可损伤蛋白的稳定性，降低通道功能。有的CLCN2突变则导致通道蛋白不能到达细胞膜或者没有通道功能而迅速崩解。ClC-2通道活性下降的结果，是使某些脑细胞和髓鞘内充填大量水，不能实施正常功能，而充满液体的髓鞘则不能有效传递神经冲动，从而出现共济失调等症状和体征。
神奇的是，同样是氯离子和水平衡通路的组分，CLC-2基因CLCN2隐性突变（与GJB1相同）可引起内囊、脑干和小脑的白质水肿，而GLIALCAM和MLC1突变则引起巨头脑白质病伴皮层下囊变（megalencephalicleukoencephalopathywithsubcorticalcysts），该病特征为脑白质内髓鞘空泡形成，而胼胝体、内囊、脑干和小脑不受累。
目前已知，MLC1、GlialCAM、connexin32和ClC-2的缺陷均可导致以髓鞘内水肿为特征的脑白质病。有学者发现GJB1突变所致的X-连锁CMT和GLIALCAM突变所致的MLC可改善或恢复正常，其鞘内水肿是可逆的，提示离子和水平衡通路的组分是潜在的治疗靶。
预览时标签不可点
