遗传性脑白质病
脑白质病是一组非常复杂的病，其获得性原因包括血管性、感染性、免疫性、中毒性、代谢性、外伤性以及肿瘤等，而遗传性原因更为复杂，涉及病种更为广泛，除了遗传性大小血管病外，也包括很多常染色体显性（HDLS、ADLD、Alexander）、隐性（VWM、MLD、CTX、MLC、APBD、Krabbe等）及X-连锁（ALD、FXTAS）和线粒体病（MNGIE、AARS2）等。其实很多脑白质病前面已经介绍过，本周重点介绍伴球形神经轴索的遗传性弥漫白质脑病（HDLS）。
患者男性，39岁，因“头晕伴记忆力减退１年”收住院。
现病史：患者１年前无明显诱因出现头晕，伴记忆力减退及四肢乏力，表现为低头时自觉头部晕沉感，呈发作性，每次发作可持续数分钟，抬头后可缓解；近期记忆力下降，经常忘事；自觉身体活动耐受力下降，感四肢乏力，无发热、心悸、呕吐等其他症状。近４个月，症状较前加重，以记忆力减退加重明显，无法正确计算、认路。，发病以来，进食尚可，睡眠正常，体重无下降。
既往史及家族史：患者为家具工人，自诉既往体健，无特殊病史。无吸烟，饮酒，冶游史；无药物过敏史；父亲65岁时因“老年性痴呆”去世。母亲体健；有１姐，因“痴呆、运动迟缓”于45岁去世；有１弟，体健；有１女，体健。
查体：右侧卧位血压/75mmHg，心率78次/分，心肺听诊无异常。神经系统查体：神清，语利，时间、地点、人物定向力粗测减退，记忆力、计算力减退，颅神经检查无异常发现。四肢肌力V级，双侧肢体肌张力正常，左侧肢体腱反射稍亢进，双侧掌颏反射、Hoffmann征阴性，左侧巴氏征阳性。双侧肢体深浅感觉正常，双侧指鼻、跟膝胫试验尚稳准，闭目难立征阴性。颈软，脑膜刺激征阴性。
头核磁见下图：
又是脑白质病变！该患者青年起病，以认知功能减退为主要表现，查体示锥体束受累，影像学表现为轻度脑萎缩，脑室旁、胼胝体白质信号异常，双侧基本对称，DWI示点片状高信号，有可疑“痴呆”家族史，当然需考虑遗传性脑白质病，但脑白质病变原因众多，患者又在家具厂工作，必要的筛查还是很有必要！
住院后完善检查如下：
血、尿、便常规：正常；凝血像：正常；乙肝五项+丙肝+艾滋病+梅毒抗体:阴性；生化全项:电解质+肝肾功+血脂+血糖均正常；糖化血红蛋白5.5%；
抗“O”、类风湿因子、C反应蛋白：正常；免疫全套、ANCA：正常；血沉1mm/60min，B型钠酸肽10.0pg/ml，甲状腺功能：正常；肿瘤标志物：正常；
胸片、心电图及心脏超声：正常。
重金属毒物筛查：正常；
MMSE：22分，MoCA：20分。
筛查没有发现明显异常，还是查基因吧，选择脑白质病Panel，结果如下：
患者在伴球样轴索的遗传性弥漫性脑白质病（hereditarydiffuseleukoencephalopathywithspheroids，HDLS）基因CSF1R的19号外显子存在一处杂合突变，c.CT（胞嘧啶胸腺嘧啶），导致氨基酸改变p.AV（丙氨酸缬氨酸），该突变位点有致病性，已有文献报道，具体可参见JNeurolSci.,(1-2):-5。
姐姐的头核磁如下：影像学表现更突出。
但非常遗憾的是，其女儿经过一代验证，也携带该致病位点！如此看来，祖孙三代患病，也符合常染色体显性遗传规律。
HDLS是一种罕见的常染色体显性遗传性脑白质病，其特征是脑白质变性伴轴索球样变，从而导致进行性认知和运动功能减退。临床表现可多种多样，包括个性和行为改变、痴呆、抑郁、震颤麻痹、癫痫等，因而常被误诊为阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、不典型帕金森病、多发性硬化或脑小血管病等。
HDLS起病年龄在40-50岁，多在6年内出现进行性痴呆甚至死亡。磁共振表现为脑白质异常，以额顶叶为著，主要累及脑白质深部、环侧脑室区域，包括胼胝体和锥体束，开始为不对称、斑片样或局限性损害，随着疾病进展，逐渐融合对称，不断加重的白质损害导致脑室扩大和继发性脑萎缩改变，一般没有脑干萎缩，小脑多正常；确诊依据脑组织病理检查（见下图），表现为白质区域髓鞘广泛缺失和轴索破坏，轴索球样变，胶质增生以及存在吞噬大量脂质的巨噬细胞。
HDLS致病基因为集落刺激因子1受体（CSF1R），包含22个外显子，个氨基酸（见下图）。CSF1R由高度糖基化的配体结合域（细胞外）、跨膜域和酪氨酸激酶域（细胞内）组成。导致HDLS的突变位点多位于高度保守的蛋白酪氨酸激酶结构域。CSF1R是CSF1的细胞表面受体，CSF-1和CSF1R的结合后CSF1R形成二聚体，随后促使胞浆域的几个酪氨酸残基发生自身磷酸化。CSF1主要调节单核巨噬细胞（包括中枢神经系统的小胶质细胞）的增殖和分化，在脑内，CSF1R主要表达于小胶质细胞，CSF1R突变导致激酶无活性，小胶质细胞增殖分化受阻，推测小胶质细胞的功能障碍在HDLS发病中发挥着重要作用。
参考文献：略
注：《老王看病》
