神经综述：有机溶剂中毒性脑病研究进展
神经综述：有机溶剂中毒性脑病研究进展
有机溶剂中毒性脑病属于中毒性脑白质病的一种，病理上主要表现为弥漫性脑白质病变及髓鞘破坏，临床表现多样，急性中毒性脑病多表现为头痛、头晕、嗜睡等，严重者出现意识模糊、抽搐、昏迷乃至死亡；高级脑功能障碍为慢性中毒性脑病较为突出的临床症状，包括精神行动改变、情绪障碍、认知功能下落及意识障碍等，运动及感觉障碍相对少见。由于有机溶剂中毒性脑病临床表现缺少特异性，慢性中毒的患者起病症状藏匿，故易被临床医师误诊漏诊。随着我国现代工业化的不断发展，有机溶剂中毒性脑病患者数也有所增加，我们拟对有机溶剂中毒性脑病作一综述，以提高对本病的认识。
1、流行病学对急性有机溶剂中毒性脑病尚缺少流行病学研究。我国报导的有机溶剂中毒性脑病多为急性和亚急性中毒，以二氯乙烷、苯类、烷烃类及卤代烃类中毒常见，但多为小样本病例报导或个案报导，无确切的流行病学数据。
慢性有机溶剂中毒性脑病的报导最早见于丹麦，Axelson等通过回顾性研究发现，长时间职业接触有机溶剂的人群更容易出现人格改变、记忆力下降等症状，率先提出了“慢性有机溶剂致神经精神障碍(chronicsolvent-inducedneuropsychiatricdisorders)”的概念。年WHO及年的北卡罗来纳州共鸣会议正式确立了“慢性有机溶剂中毒性脑病(chronicsolvent-inducedencephalopathy)”这1疾病实体，并建立了相应的诊断标准。国际疾病分类(ICD10)和美国精神疾病诊断统计手册(DSM-IV)将其归类为物资相干的精神和行动障碍的一个分型。
一项欧洲回顾性调查曾估算出年慢性有机溶剂中毒性脑病，欧洲全年发病率为(0..8)/万。随着西方国家法律法规的完善、技术装备的改进和医疗卫生的进步，近年来慢性有机溶剂中毒性脑病的病发有逐年下落的趋势。芬兰的一项回顾性研究显示-年，发病率从8.6/万下降至1.2/万。这项回顾性研究还发现，在所有可以致使慢性中毒性脑病的有机溶剂种类中，芳香烃类中毒的发病率最高，其次为烷烃类、卤代烃类等。在我国目前报导的慢性有机溶剂中毒性脑病以二氯乙烷中毒占多数，苯类、二硫化碳、丙酮中毒也时有报导，但还没有确切的流行病学调查研究。
2、病理特点与病发机制1.病理特点：有机溶剂中毒性脑病大体标本上可见脑白质受损、脑室扩大、大脑皮质及小脑萎缩，镜下为多灶性血管周边神经髓鞘缺失、富含颗粒样物资的吞噬细胞浸润、受累的脑白质区可见淀粉样小体及胶质细胞增生。苯类中毒以皮质下白质、胼胝体、小脑半球白质受累为主，但U形纤维保存完好，髓鞘变性或缺失，轴索相对完好，光镜下可见许多富含颗粒样物资吞噬细胞的浸润，淋巴细胞浸润较少，胶质增生不明显。烷烃类或二硫化碳以轴索伤害为主，镜下可见轴索肿胀和继发性的髓鞘脱失。
2.病发机制：常见的能引发中枢神经毒性的有机溶剂成份包括烷烃类、卤代烃类、醇类、脂环烃类、酯类、醚类、酮类、亚硝胺类、芳香烃类和醛类等，多数情况下有机溶剂以复合成份的情势存在。有机溶剂因其易挥发性和高度亲脂性可通过呼吸道和皮肤吸收迅速进入人体，极易通过血脑屏障在脂质含量丰富的脑组织中沉积。在脑组织中，髓鞘的含脂量超过70％，因此亲脂性的有机溶剂易造成髓鞘的破坏。有机溶剂在代谢进程中可引发脂质过氧化及自由基的大量生成，破坏细胞膜的稳定性，致使髓鞘的变性，有机溶剂还可直接干扰中枢神经元的功能引发急性中枢神经系统伤害。另外烷烃和二硫化碳还可影响膜骨架蛋白的合成和组装致使轴突伤害。
有研究发现慢性有机溶剂中毒性脑病病理可见沿血管散布的多灶性髓鞘脱失和许多含有PAS染色阳性颗粒样物资的吞噬细胞浸润，与肾上腺脑白质营养不良(ALD)病理上存在相似性。ALD属于遗传性过氧化物酶体障碍性疾病，极长链饱和脂肪酸(VLCFA)不能被降解而在体内蓄积，造成肾上腺皮质及神经系统白质的进行性功能障碍。而对慢性有机溶剂中毒性脑病患者的颅脑组织生化分析研究也发现了VLCFA的蓄积。这些研究结果提示脂质代谢障碍在慢性有机溶剂中毒性脑病的病发机制中发挥一定作用。
物资代谢酶的基因多态性与有机溶剂代谢的个体差异性相干，因此慢性有机溶剂中毒性脑病可能存在个体易患性。谷胱甘肽巯基转移酶T1(GSTT1)和谷胱甘肽巯基转移酶M1(GSTM1)是目前研究较多的与慢性有机溶剂病发易患性相干的基因。Soderkvist等首次报导GSTM1的无效突变可增加慢性有机溶剂中毒性脑病的病发风险，并随着毒物的积累，风险随之相应增加。Godderis等亦发现携带GSTM1无效突变人群和GSTT1无效突变的人群均更容易病发。但是，另外一项研究报导认为GSTT1和GSTM1基因无效突变并未增加病发风险，而谷胱甘肽巯基转移酶P1等位基因型C和环氧化酶基因外显子4(A→G)多态性可下降病发风险，而细胞色素P酶CYP2E1等位基因型CYP2E1*5B可增加病发风险。上述有关遗传易患性的研究结果还需要更多的研究证实。
另外有部份研究认为长时间职业接触二硫化碳可引发颅脑微血管病变，从而参与慢性二硫化碳中毒性脑白质病的病发。
3、临床表现环境中有机溶剂含量高、透风设施差及缺少个人防护较易发生急性有机溶剂中毒性脑病，在上述环境工作的人员可出现多人同时病发或短期内前后病发的现象。急性有机溶剂中毒性脑病一般在数天或数周内起病，较轻者可表现为头痛、头晕、恶心呕吐、乏力、反应迟钝等症状，稍重者可出现欣快、嗜睡及定向力障碍，较重的患者则可表现为意识模糊、癫痫发作、木僵、昏迷乃至死亡等，部份急性起病者还可伴随共济失调。亚急性起病的有机溶剂中毒性脑病的临床表现与急性起病的临床表现类似，重症亚急性二氯乙烷中毒的患者可以出现意识障碍、反复颅高压症状、癫痫发作乃至脑疝死亡。虽然急性有机溶剂中毒性脑病可在短期内引发中枢神经系统重症伤害，但只要初期脱离毒物接触并得到适当医治，大部分患者预后良好。
慢性有机溶剂中毒性脑病通常起病藏匿，病发需最少延续接触有机溶剂年，乃至有研究认为10年以上的接触史为确诊的必备条件。慢性有机溶剂中毒性脑病的临床症状的严重程度与接触毒物累计的剂量和时间呈正相干，一般消除危险因素后病情不再继续进展。初期临床症状不具特异性。易被疏忽，患者常有头痛、恶心、眩晕、易疲乏和易激惹等表现，如果在此阶段脱离有害的工作环境，病情能够自行恢复。当病情进一步发展，患者可出现情绪障碍、睡眠障碍、记忆力下落和注意力消退等症状，并可影响日常生活和工作，神经心理学评估可发现轻度的认知功能障碍，这1阶段如能及时消除危险因素，病情仍能得到完全或大部分的恢复。如不及时消除危险因素，慢性有机溶剂中毒性脑病将发展至不可逆的阶段，在原有临床症状进一步加重的基础上产生人格改变、初期痴呆和精细运动能力的下落。
慢性有机溶剂中毒性脑病的脑高级功能紊乱主要表现为精神行动、情感心情和认知功能等方面受损。近年来认知心理学研究发现其认知伤害以注意力下落、信息处理速度减慢、记忆力(特别是即时记忆)受损为主，概念构成及推理能力、视空间履行功能亦见受损，但受损程度相对较轻。另外，患者的精细运动能力(尤其是运动速度和灵活性)下落显著，但感觉能力和语言能力通常不受累。卑劣心情、抑郁及焦虑等情绪障碍普遍存在，但多数还没有到达DSV-IV-TR的诊断标准。年一项研究报导例慢性有机溶剂中毒性脑病患者中伴发心情障碍占25％(严重抑郁18％，卑劣心情7％)，伴发焦虑症占27％(惊骇障碍9％，广泛焦虑发作10％，其他类型恐惧症8％)。
除上述慢性有机溶剂中毒性脑病的共有的症状外，一些常见的有机溶剂中毒还可出现其他中枢神经系统症状或体征，如：甲苯慢性中毒的患者可存在小脑萎缩、脑神经伤害和脑干体征[如眼扑动征(ocularflutter)、眼阵挛]。二硫化碳慢性中毒常合并偏瘫、延髓性麻痹、锥体束征、帕金森综合征及小脑性共济失调。慢性丙酮中毒的患者可出现癫痫、锥体束征及锥体外系伤害。
4、辅助检查及影象学表现常规生化检测和脑脊液检查不具特异性，一些有机溶剂代谢终产物的检测能初步评估近期机体接触有机溶剂的剂量，如尿检甲苯的代谢终产物——马尿酸能了解近期甲苯的接触量，尿中2-硫代噻唑烷-4-羧酸(TTCA)可作为二硫化碳暴露的生物标志物。脑电图检查发现患者呈全脑弥漫性慢波或局灶性慢波的表现。
MRI在有机溶剂中毒性脑病的诊断上具重要价值。急性和亚急性有机溶剂中毒性脑病的患者在MRI上以双侧对称性或弥漫性白质、基底节区、齿状核受累为主，有的患者可累及小脑白质和脑干，重症患者可以表现为全脑肿胀、广泛对称的白质疏松水肿、灰白质分界不清，随着患者临床症状的好转，上述影象学伤害可以部份或完全恢复。图1是我科收治的1例油漆中毒性白质脑病头颅MRI影象，可见弥漫性脑白质及基底节异常信号。
慢性有机溶剂中毒性脑病在MRI主要表现为局灶性或弥漫性的脑白质T2WI像高信号，大脑皮质及小脑半球轻至中度萎缩，丘脑及基底节区亦可见T2WI像高信号病灶。Haut等报导慢性有机溶剂中毒的患者可出现胼胝体萎缩。Keski-Santti等报导慢性有机溶剂中毒的患者影象学上可见轻-中度的脑萎缩，萎缩的程度与接触时间的长短呈正相干。
苯类中毒的患者以白质伤害为主，影象学上表现为双侧皮质下白质、丘脑及基底节区受累为主，并可见脑干及小脑萎缩，脑沟及脑室扩大，灰质受累相对较少，患者的临床症状严重程度与影象学表现相一致。慢性二硫化碳中毒的患者影象学上以双侧基底节区、丘脑、皮质下白质区域多发性缺血性改变为主，弥漫性白质受累报导较少，皮质和小脑轻度萎缩则较常见。轻至中度慢性二氯乙烷中毒的患者MRI上表现为广泛的双侧大脑皮质下白质区串珠样长条样异常信号，内囊、齿状核及豆状核亦可受累，但患者临床症状相对轻微，与影象学上病灶的广泛程度不一致。
5、诊断及鉴别诊断急性有机溶剂性脑病根据明确的有机溶剂接触史，急性起病，临床表现为头痛、头晕、嗜睡、意识模糊、木僵、昏迷及癫痫发作等症状，影象学上以双侧对称的脑白质伤害或全脑弥漫性受累等特点，并排除感染、药物滥用、脑血管意外、癫痫等其他诱因，临床诊断其实不困难。
目前慢性有机溶剂中毒性脑病的诊断主要参考年WHO和年北卡罗来纳州会议提出的诊断标准。根据上述诊断标准，确诊需满足以下条件：①病发前有确切的长时间接触有机溶剂的职业史；②临床症状在接触毒物后出现，具一定潜伏期，且临床症状和体征与毒物接触的时间和剂量呈正相关性；③客观神经心理学评估能发现认知功能受损；④影象学上有白质受累或脑萎缩等脑伤害表现；⑤需排除其他可能引发神经心理和中枢神经系统伤害的疾病，如情绪障碍、精神障碍、药物中毒等。
芬兰职业健康中心建议慢性中毒性脑病的确诊需随访患者1年以上，随访进程中应停止毒物的继续接触，随访进程中患者的病情一般不再进展，如病情仍进一步发展，则需重新斟酌慢性有机溶剂中毒性脑病的诊断。
年一项欧洲共鸣会议提出：在遵守WHO及北卡罗来纳州会议的基础上确诊慢性有机溶剂中毒性脑病最少需年的有机溶剂接触史，诊断时应重视认知功能的客观检查和临床症状的量化评估。需经神经科医师、职业病医师和神经心理学医师的共同评估后方能诊断，必要时还需精神科医师及毒理学家的参与。
6、防治措施目前有机溶剂中毒性脑病还没有特异性的医治措施，一般的医治措施包括高压氧、自由基清除剂、神经营养剂等保护性医治。急性起病的患者以对症支持医治为主，对表现为全脑伤害的重症患者，初期大剂量糖皮质激素和充足足疗程的甘露醇的运用能够及时控制症状，避免病情恶化。患者合并情绪障碍、睡眠障碍，应给予对症处理。慢性有机溶剂中毒继发帕金森综合征可试用美多巴等抗帕金森病药物，但多数患者反应不佳。慢性二硫化碳中毒的患者一旦出现卒中样发作，应长时间予以阿司匹林口服进行干预。
由于缺少有效的医治手段，有机溶剂中毒性脑病的预防显得尤其重要。完善职业卫生法律法规，严格控制生产环境中的有害物质的暴露量，改良现场作业的环境。加强对职业接触者的安全防护和定期的健康检查，一旦出现可疑症状应立即脱离相干的工作环境，并尽早诊治。
中华神经科杂志年1月第47卷第1期
作者：范川陈先文（安徽医院神经内科）
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