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NATURE文章遗传疗法为治愈顽固性脑病

摘要:一类使有缺陷基因的作用沉默的药物可以帮助解决脑部疾病,但是一项暂停的临床试验使这一领域的研究范围缩小了。

当Janell最初怀疑母亲可能出了毛病时,苏珊还是个孩子。当她的母亲在晚餐或洗碗时,杯子或盘子经常会偶然掉到地板上。苏珊说:“她本来会说笨拙,但她并不笨拙。”“她的手有优美动人的动作,我现在将其识别为早期高清。”

亨廷顿舞蹈病(HD)是一种遗传性疾病,会导致大脑广泛变质并扰乱思维,行为,情感和运动。该病通常始于中年,伴随细微变化,例如情绪波动和难以集中注意力。随着疾病的发展,人们会发展为痴呆症,并且无法说话或行动。

Susan要求保留她的姓氏以保护她的隐私,她生动地记得她得知母亲患有这种疾病的那天。年春天,她的母亲因精疲力尽,频繁跌倒和不医院。当时没有针对该病的基因检测,因此她接受了一系列评估。她的神经科医生将整个家庭召集到一个房间来发布新闻。“他告诉我们我们母亲患有亨廷顿舞蹈病,”苏珊回忆道。“而且没有治疗方法,如果您不育种的话,它可以一代人地消灭。”

这些直言不讳的话对苏珊和她的兄弟姐妹的生活产生了深远的影响:她的兄弟决定不再结婚,而她的妹妹选择了绝育。然而,对于苏珊来说,这些选择是无法实现的:当她收到消息时,她已经怀孕了。

苏珊说,她和丈夫“无法决定什么是正确的事情”。她说,尤其是有一种想法是:“如果我们有孩子,那么孩子长大后也会有同样的决定”。“而且看起来太残酷了。”最终,这对夫妻做出了令人心碎的选择,以终止妊娠。

亨廷顿氏症涉及的基因称为HTT,编码一种称为亨廷顿蛋白的蛋白质。该基因的错误版本会重复其序列的一小部分(核苷酸组合CAG)太多次。与某些遗传条件不同,在某些遗传条件中,只有一个基因有两个错误的拷贝,一个人才会患病,而仅一个拷贝的HTT突变就足以导致亨廷顿氏病,而该突变的携带者有50%的机会通过它对他们的孩子。苏珊的母亲去世数年后,这三个兄弟姐妹发现他们都遗传了这种疾病。

尽管自年以来就已经明确了其遗传病因,但尚无任何方法可以阻止或减缓亨廷顿氏病的发展。大多数其他神经退行性疾病也缺乏有效的疗法,尽管其遗传根源不像亨廷顿氏症那样明确,与疾病相关的基因,例如运动神经元疾病(肌萎缩性侧索硬化症或ALS),阿尔茨海默氏症和帕金森氏症已有数十年的历史了。现在,治疗这类疾病的趋势可能正在转向。许多研究人员对被称为反义寡核苷酸(ASO)的药物充满希望。这些是由DNA或RNA字母组成的短字符串,旨在紧贴错误基因产生的特定RNA序列,

美国食品药品监督管理局(FDA)在年批准了首例用于神经系统疾病的ASO,此后该领域的活动激增。这个领域已经从过去二十年中进行的少数临床试验发展到目前针对各种神经退行性疾病的大约十二项研究,其中一些已经进入了最后阶段。

其他ASO研究人员正在超越由单一突变定义的疾病,着眼于具有更复杂遗传基础的疾病。最近的进展使该领域的许多人对该技术的未来感到乐观。加利福尼亚大学圣地亚哥分校(UCSD)的神经科学家唐·克利夫兰(DonCleveland)也是最早研究将ASO用于神经系统疾病的科学家之一,他认为这仅仅是个开始。他说:“还有很多,还有更多。”

但是,该领域的进展还不是很顺利。上个月底,一项大型的Ⅲ期临床试验突然中止,因为该药对患者的益处并未超过其风险。一些研究人员长期以来一直敦促对ASO保持谨慎,原因是它们在许多情况下的功效尚不清楚,而且通常通过脊柱注射的方式进行传播是侵入性的。

尽管该试验的结果令人失望,但“我不认为这是造成绝望的原因,”位于马里兰州贝塞斯达的美国国家神经疾病与中风研究所的负责基因疗法的科学项目经理克里斯·博什霍夫(ChrisBoshoff)说。“仍然有理由对这种方式可以实现的目标抱有积极和热情。”

罕见疾病的突破

Elliot和JanellLewis的第一个孩子Blakely于年出生,患有一种罕见的遗传性神经退行性疾病,即脊髓性肌萎缩症(SMA)。患有SMA的人患有SMN1的突变形式,该基因负责产生一种称为生存运动神经元(SMN)的蛋白质。由此导致的SMN缺乏会阻止大脑与身体进行有效的交流,从而导致肌肉无力和消瘦,随着时间的流逝而恶化。SMA有四种类型。最常见的形式SMA1也是最严重的形式。患有SMA1的人通常在出生后不久就会出现症状,而且许多人都无法在两岁以后生存。

布莱克利被诊断出三个月大。“这几乎使我们震惊了,”埃利奥特说。当时没有任何治疗,布莱克利(Blakely)在21个月时就去世了。

年春天,夫妻俩又有了另一个女儿埃维(Evie)。Evie也患有SMA,但她更幸运-出生前几个月,FDA批准了一种称为Nusinersen的ASO,这是有史以来第一种可缓解SMA的疾病。埃维(Evie)在12天大的时候接受了第一剂药物。

科学家首次发现1的ASO的靶RNA的能力在年,但它采取了数十年来展示他们的临床潜力。早期,诸如毒性和效力不足之类的问题阻碍了进步,许多制药公司对此失去了兴趣。但是,位于加利福尼亚州卡尔斯巴德的一家名为IonisPharmaceuticals(最初名为IsisPharmaceuticals)的公司的研究人员对药物的化学主链进行了重要改进,从而提高了药效和稳定性,使ASO能够达到其目标而不会降解。

导致nusinersen的工作始于年左右的纽约冷泉港实验室,在那里,生物化学家和分子遗传学家AdrianKrainer正在研究导致SMN2(另一种编码SMN的基因)产生比通常的SMN1少活的蛋白质的机制。。他们认为,如果他们能够使SMN2产生更多的蛋白质,它可以弥补该基因突变的人的SMN1。他们从其他人的工作中知道,在几乎每个人中,SMN2问题的原因都是剪接过程中的错误-将RNA链剪断并加工成蛋白质制备说明的过程。这导致了一块SMN2的代码将被跳过。

Krainer的研究小组放大了与RNA链结合并导致该片段丢失的蛋白质,希望阻止它们干扰生成完整SMN蛋白质的过程。年,Krainer开始与IonisPharmaceuticals的创始成员之一,药理学家FrankBennett合作。他们共同确定了可以与链结合并从使该链沉默的蛋白质中隐藏该片段的ASO,从而能够生产功能性SMN。

该化合物nusinersen于年进入临床试验。结果如此令人鼓舞,以至于SMA婴儿的III期试验被提前终止:与接受这种药物治疗的患者相比,接受该药物治疗的患者更有可能达到他们的运动里程碑并存活下来安慰剂3。

到目前为止,全球已有10,多人接受了Nusinersen(Spinraza)治疗,Ionis于年将Ionis许可给了位于马萨诸塞州剑桥的制药商Biogen。出生后的生命不再在生命的最初几年内死亡。如今,“[与家人的对话不仅以我们将竭尽所能,但您的婴儿将要死亡结束”,”盐湖城犹他大学的儿科神经病学家拉塞尔·巴特菲尔德(RussellButterfield)说。City(Butterfield已从Biogen收到咨询费)。“相反,谈话切换为,我们有这种新药,这绝对是惊人的。我们需要尽快投入使用。”

现年四岁的埃维·刘易斯(EvieLewis)每隔几个月就通过腰椎穿刺接受一剂Spinraza,最近她进行了第15次注射。艾略特说,尽管她仍然面临一些问题,例如必须通过喂食管吃饭,但她仍然能够走路,跑步和爬山,这是布莱克利从来没有做过的事情。

拥挤的RNA编辑赛道

随着nusinersen的成功,研究人员开始研究与明确定义的基因突变相关的其他疾病,例如亨廷顿氏病。这导致了tominersen药物的开发,该药物由爱奥尼斯(Ionis)开发,并被许可用于瑞士巴塞尔的制药公司罗氏(Roche)进行临床测试。人们认为通过将CAG重复序列靶向由正常和有缺陷的HTT基因产生的RNA链,并标记它们以被称为RNaseH1的酶破坏而起作用。I/II期临床试验(于年发表)的结果表明,tominersen降低了脑脊液中亨廷顿突变型突变体的浓度,而没有引起任何严重的副作用4。

亨廷顿早期试验的成功吸引了神经退行性疾病研究人员的注意力,因为蛋白质缠结是许多此类疾病的关键特征。大学的神经病学家萨拉·塔布里兹(SarahTabrizi)说:“对此感到非常兴奋,因为它确实为能够进行其他神经退行性疾病的反义试验打开了大门,而其他神经退行性疾病中有毒的突变蛋白的积累也发挥了作用。”伦敦大学(UniversityLondon)领导了tominersen的I/II期试验。

但是,三月底出人意料的公告给亨廷顿社区带来了沉重打击。在一个独立专家委员会的建议下,一项涉及18个国家的名参与者的tominersen的III期临床试验提前终止,该委员会对数据进行了计划中的审查。罗氏公司的一份声明说,没有出现新的安全隐患,但这种药物的潜在益处并未超过其风险。Tabrizi说,在发布更多细节之前,不可能说出出了什么问题。

对于其他起因相似的疾病,仍以与矿物质类似的方式发挥作用的药物仍在发挥作用。例如,某些ALS病例是由过多的突变蛋白引起的,并且针对这些疾病形式的少数ASO正在临床试验中。距离最远的是tofersen,这是由Ionis开发的一种ASO,用于治疗遗传性ALS。Tofersen现在正在由Biogen赞助的III期临床试验中进行测试。

里士满弗吉尼亚联邦大学的神经病学家克劳迪娅·泰斯塔(ClaudiaTesta)表示,降低突变蛋白的水平面临着独特的挑战,就像汤米森和托芬森所做的那样,相比于增加缺失的突变蛋白(像努森森那样)。几种降低蛋白质的策略实际上可以降低蛋白质的好坏形式的水平。科学家们尚不知道对相关疾病的长期影响,而且尚不清楚这是否是托米森三期试验的问题。Testa说,用于SMA的药物在根本上有所不同,“因此它无法预测对其他疾病的疗效-这是一个痛苦的事实”。

为避免此问题,一些ASO直指突变蛋白。一家生物技术公司,位于马萨诸塞州剑桥市的WaveLifeSciences公司,正在测试一种针对微小突变的策略,这种微小突变有时会在CTT重复序列的HTT突变体上同时发生。目的是使健康的亨廷顿蛋白水平保持相对完整。但是这种药物只能在带有这些突变的亨廷顿氏病患者中起作用。此外,Testa说,这种差异只能通过临床上常规不采用的详尽测序方法来识别。(Testa已从WaveLifeSciences收取咨询费。)

HTT蛋白的一种有毒形式,可导致亨廷顿氏病,形成团块(亮绿色)。图片来源:KWDrombosky等/神经生物学。

最近,研究人员已经开始针对更常见的神经退行性疾病(例如帕金森氏症和阿尔茨海默氏症)测试基于ASO的疗法。绝大多数病例与特定的基因突变无关,而且这些疾病比遗传疾病更为普遍。阿尔茨海默氏症的ASO旨在降低tau的水平,tau是一种在大脑中形成有毒缠结的蛋白质。对于帕金森氏症,目标是降低聚集在称为路易小体的病理性团块中的α-突触核蛋白。

英国牛津大学的神经病学家凯文·塔尔伯特(KevinTalbot)说,但是对于诸如此类的神经发生性疾病,网络中可能涉及多个基因,他将参与即将进行的ALSASO试验。他说,目前尚不清楚网络中一个基因的变化会如何影响其余基因。(Talbot以前曾在罗氏和Biogen担任科学顾问委员会的成员。)

根据塔尔伯特(Talbot)的说法,另一个问题是这些药物目前需要通过反复的腰椎穿刺来递送,以达到其在中枢神经系统中的靶标。Talbot说,在将ASOs应用于更广泛的疾病之前,找到一种使这些药物通过血脑屏障以降低其侵入性的方法很重要。“在我们变得过于胜利之前,有很多事情要做。”

身份变更

小鼠研究表明,未来的ASO可能在大脑中具有更强大的用途:替换丢失的神经元。

去年,加州大学圣地亚哥分校的细胞生物学家傅向东及其同事证明,可以使用ASO将称为星形胶质细胞的非神经元脑细胞转化为神经元5。研究小组将ASO注射到了老鼠大脑中帕金森氏症中失去神经元的区域。一旦到达那里,该药物就会激活一个基因网络,促使星形胶质细胞变成神经元。在研究帕金森氏病的小鼠模型中,Fu的研究小组发现接受这种疗法的动物在某些行为上表现出改善。

参与Fu试验的克利夫兰一直在与Ionis提供的ASO合作,以在大脑的其他部位测试该想法。他说:“实际上,这是我将把剩下的职业生涯投资的地方。”“我相信我们才刚刚开始考虑各种可能性。”

这些星形胶质细胞转化的ASO仍处于早期阶段。Fu警告说,在将该技术应用于临床之前,需要在非人类灵长类动物中对其进行测试,因为它们的大脑比小鼠的大脑更紧密地匹配我们自己的大脑。

目前,研究人员热切地期待着ALS的tofersenIII期试验的结果,以及有关为何停止亨廷顿氏病的tominersen试验的更多信息。

苏珊(Susan)是一位60多岁的退休护士,自第一阶段起就参与了tominersen试验。她说,她对这一消息感到失望,但对她作为参与者所受到的照顾表示感谢。“从第一天开始,我就很荣幸能够参加本次审判。现在只需要耐心和回顾。别无选择,是吗?”

《Nature》,-()

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