经颈静脉门体分流术陈依然殷芹诸
文章来源
中华肝脏病杂志,,29(01):46-53
作者：
陈依然张玮张明张峰肖江强殷芹诸葛宇征
DOI:10./cma.j.cn--
摘要
目的
探究吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征(PA-HSOS)严重度分级对经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）治疗PA-HSOS患者预后的预测价值。
方法
回顾性分析年12月至年9月间危重或药物治疗无效，行TIPS治疗的PA-HSOS患者的临床资料。PA-HSOS患者的严重程度分级参考欧洲血液及骨髓移植协作组成人可疑肝窦阻塞综合征新严重度分级标准并做适当修改和定义，比较不同严重程度患者TIPS治疗后生存时间、分流道失功能发生率及术后肝性脑病发生率的差别。采用单因素Cox或二项logistic回归分析评估各个变量对于结局的影响，将P0.1的变量作为对于结局有统计学意义的变量，作为协变量引入Cox或二项logistic回归分层回归分析后予以控制，将PA-HSOS严重度分级作为哑变量进行分析。
结果
共收集例患者资料,中位随访时间为14.52个月。不同严重度患者的生存时间差异有统计学意义（P=0.），中度患者的死亡风险是轻度患者的1.倍（95%CI：0.～11.，P=0.）;重度和极重度患者的死亡风险是轻度患者的7.倍(95%CI：1.～34.，P=0.），术后肝性脑病再发率、分流道失功能发生率差异均无统计学意义（P值均0.05)。
结论
PA-HSOS严重度分级对TIPS术治疗的PA-HSOS患者结局有预测价值，可以作为指导TIPS干预时机的一个重要参考。
肝窦阻塞综合征（hepaticsinusoidalobstructionsyndrome，HSOS）或者肝小静脉闭塞病(hepaticveno-occlusivedisease，HVOD）是一种血管性肝病，其主要临床表现通常为黄疸、右上腹疼痛、肝大、腹水、体质量增加[1]。在欧美国家，该病主要与骨髓造血干细胞移植前的预处理相关[2,3]。在我国，则多由于患者食用含有吡咯里西啶生物碱的植物所致。在中国，50.0%～86.6%的吡咯里西啶生物碱相关肝窦阻塞综合征(pyrrolizidinealkaloids-inducedhepaticsinusoidalobstructionsyndrome，PA-HSOS)患者是由于摄入土三七而致病[1]。当前相关专家共识推荐抗凝-经颈静脉肝内门体分流术(transjugularintrahepaticportosystemicshunt，TIPS)阶梯治疗策略治疗PA-HSOS患者，有效率约为90%。药物治疗无效或重症PA-HSOS患者的TIPS治疗有效率约为88%，仍有12%患者预后不佳[3,4]。本研究通过参考欧洲血液及骨髓移植协作组成人可疑HSOS新严重度分级标准，并根据PA-HSOS患者的特点做适当修改，定义PA-HSOS的严重度分级标准，探讨该标准在预测TIPS治疗PA-HSOS疗效中的价值。
资料与方法
1．研究对象及纳入、排除标准：
年12月至年9医院连续住院治疗的PA-HSOS患者共例，其中，仅采用抗凝药物治疗者例，抗凝治疗不应答或病情危重直接行TIPS治疗患者例。纳入标准：（1）满足PA-HSOS诊断的南京标准[1]；（2）患者年龄介于18～75岁；（3）对本研究知情了解并签署知情同意书。排除标准：（1）精神疾病的患者；（2）合并心、脑、肾等器官严重损害的患者；（3）合并恶性肿瘤；（4）其他慢性病因所致中、重度肝脏损害的患者；（5）资料不齐的患者；（6）既往研究所使用过的病例；（7）失访患者。本研究患者纳入、排除路线图见图1。收集所有患者行TIPS术前7d内临床表现、实验室检查及影像学检查数据作为治疗前基线资料。本研究经南京大医院伦理委员会审查通过，批文号：--01。
2.治疗方法:
（1）内科治疗：患者均接受包括多烯磷脂酰胆碱、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸、前列腺素E、呋塞米或螺内酯等药物治疗。抗凝治疗通常采用低分子肝素钠（商品名：克赛，厂家：赛诺菲），每12h皮下注射1次，剂量根据体质量计算，为IU/kg，也可联合或序贯使用华法林钠片(厂家：Orion)治疗，起始剂量为1.5mg/d，逐步调整剂量、使国际标准化比值维持在2～3之间。抗凝治疗持续至少2周，通过临床表现、肝生物化学指标、影像学检查结果来评估疗效，若治疗无效则经评估后行TIPS术治疗；若评估为抗凝治疗有效则延长抗凝治疗直到临床症状完全缓解，即腹水消失和总胆红素水平正常后停止治疗。在延长治疗的过程中如出现症状加重，也经评估后行TIPS术治疗。（2）TIPS治疗：TIPS手术具体过程参照我们之前的研究[5]，选用6～8mm覆膜支架(包括美国BardPeripheralVascular公司的Fluency支架和美国GoreAssociates公司的GoreViatorr支架)，选用Fluency支架时在门静脉端重叠一个裸支架(美国BardPeripheralVascular公司的Luminexx裸支架)，使其在门静脉深入门静脉主干1～2cm。分流前后常规测量腔静脉压力、右心房压力、门静脉压力及计算门静脉压力梯度。
3.研究终点和随访：
主要研究终点：术后生存时间。次要研究终点：分流道失功能，术后肝性脑病发生。随访策略：分别于术后1、3、6个月及术后每6个月进行随访，随访日期截止至年9月1日。
4.重要定义:
分流道失功能：若发现下列情况：术后彩色超声随访结果显示支架狭窄或闭塞、门静脉血流速度较前下降50%或%或完全闭塞，门静脉压力梯度12mmHg（1mmHg=0.kPa）或TIPS术后上升超过25%的(初次TIPS术后门静脉压力梯度仍12mmHg)患者定义为分流道失功能[6,7]。药物治疗不应答：即经过药物治疗未达到完全缓解。完全缓解定义为血清总胆红素降至正常水平(17.1μmol/L)，腹水消失。若胆红素无升高，则完全缓解定义为腹水消失，转氨酶升高50%，肌酐恢复正常，无需吸氧[8]。不经抗凝直接行TIPS治疗的重度PA-HSOS：入院时血清总胆红素≥85.5μmol/L或门静脉血栓形成。肝性脑病分级：参照West-Haven标准评价[9]。PA-HSOS严重度分级：本研究肾功能损伤严重程度分级参照年KDIGO急性肾损伤临床实践指南中以年龄、性别、种族估算的正常人群肌酐基线值作为评定肾功能损伤严重度的肾功能基线值标准[10]。本研究患者严重度分级参照欧洲血液及骨髓移植协作组成人可疑HSOS新严重度分级标准并根据PA-HSOS患者的特点做适当修改：(1)由于PA-HSOS均是散发病例，无法获得准确的体质量变化数据，故不考虑体质量相关参数。(2)因只有部分患者在48h内重复测量胆红素，故仅在复测患者中评估胆红素动力学。具体的分级标准见表1[11]。本研究中重度患者例数较少，故将重度和极重度患者合计为一类进行评估。
5.统计学方法：
采用SPSS26.0进行数据处理，计量资料均以均值±标准差（xbar±s）表示，正态分布资料两组间比较用t检验，多组间比较用单因素方差分析，进一步采用t检验比较中度与轻度患者、重度和极重度与轻度患者间的差异，其中非正态分布的计量资料采用Mann-Whitney非参数检验进行分析。分类资料描述为频数（百分比），用卡方检验或Fisher精确卡方检验进行组别间的比较。不同严重度级别PA-HSOS患者的生存曲线图通过Kaplan-Meier法绘制，其差异通过log-rank检验比较。先进行单因素Cox或二项logistic回归分析，将P0.1的变量作为对于结局有统计学意义的变量，作为协变量引入Cox或二项logistic回归分层回归分析后予以控制，将PA-HSOS严重度分级作为哑变量，采用Enter法进行分析，判断其对预后的影响，P0.05为差异有统计学意义。
结果
1.基线资料：
最终共例患者符合上述标准，其中先接受抗凝治疗，无效后采取TIPS术治疗者96例，未进行抗凝治疗直接行TIPS术者6例。例患者男性61例，女性41例。平均年龄（64.97±8.07）岁。患者均有土三七服用史，服用时间2d～2年不等。按照定义的PA-HSOS严重度分级评估，轻度患者共有76例（74.5%），中度12例(11.8%)，重度及极重度14例（13.76%）。3组患者行TIPS术治疗前7d内基本临床特征见表2。
2.抗凝前后主要指标的变化：
丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、血清总胆红素、腹水深度、门静脉血流速度和血肌酐是评价PA-HSOS患者抗凝治疗效果的重要指标，在本研究中，共有48例患者(47.1%，48/)具有完整的入院及TIPS治疗前7d的两次实验室及影像学数据，其中轻度患者31例，中度患者3例，重度及极重度患者2例。经2周左右抗凝治疗，患者的丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶水平较入院时降低，但总胆红素较前显著升高(P0.05)，门静脉血流速度降低，腹水深度略有减少，血肌酐水平升高，但后3项变化差异无统计学意义(表3)。
3.TIPS术前后血流动力学检查：
不同严重程度的3组患者之间术前、术后门静脉压力及门静脉压力梯度差异无统计学意义（P0.05）。TIPS治疗后各组门静脉压力梯度均有显著降低，组间降低幅度差异无统计学意义(表4)。
4.TIPS术后生存时间：
本研究的中位随访时间为14.52（4.95，25.78）个月，共有16例死亡，总体病死率为15.7%（16/)。轻度患者6例（7.9%，6/76)死亡，3例死于肝功能衰竭，1例死于多器官功能衰竭，1例消化道出血，1例肺部感染。中度患者死亡2例(16.7%，2/12)，其中1例死于肝功能衰竭，1例消化道出血。重度及极重度患者死亡8例(57.1%，8/14)，其中2例死于肝功能衰竭，2例肺部感染，2例多器官功能衰竭，1例消化道出血，1例脓毒血症。轻度患者的中位生存时间为14.55（5.68～25.18）个月，中度患者的中位生存时间为16.77（3.61～30.54）个月，重度及极重度患者的中位生存时间为4.00（0.61～18.39）个月，Kaplan-Meier生存曲线显示不同组患者生存时间存差异有统计学意义（P0.05）（图2）。由于丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素、肌酐和从症状出现到确诊的时间包含在严重度分级中，故不考虑作为控制变量。对其他变量进行单因素Cox回归分析：胸水（P=0.，OR：4.，95%CI：0.～19.）、黄疸（P=0.，OR：2.，95%CI：0.～8.）、肝大（P=0.，OR:0.，95%CI:0.～1.)、尿素氮水平（P=0.，OR=1.，95%CI:0.～1.)、肌酐（P=0.，OR：1.，95%CI：1.～1.)、凝血酶原时间（P=0.，OR=1.，95%CI：0.～1.)、国际标准化比值（P=0.，OR=1.，95%CI：0.～1.)作为协变量纳入分层分析。控制上述可能的协变量后，Cox回归结果显示PA-HSOS严重度分级是行TIPS术治疗的PA-HSOS患者累计病死率的独立危险因素（P=0.)，且重度及极重度患者相比于轻度患者的死亡风险显著升高且差异有统计学意义，重度及极重度患者的死亡风险是轻度患者的7.倍。（P=0.，OR：7.；95%CI：1.～34.)，而轻度患者和中度患者生存时间差异无统计学意义（P=0.；OR=1.；95%CI：0.～11.)（表5）。
5.分流道失功率、术后肝性脑病发生率：
分流道失功患者共5例，其中轻度患者4例（5.26%，4/76），中度患者1例（8.33%，1/12）。对除了丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素、肌酐和从症状出现到确诊的时间外的变量进行单因素logistic回归分析，胸水（P=0.，OR：0.，95%CI：0.～1.)、门静脉血栓（P=0.，OR：10.，95%CI：1.～70.)、下肢肿胀（P=0.，OR：8.，95%CI:0.～75.)作为协变量纳入分层分析。控制上述可能的协变量后，尚不能认为PA-HSOS严重度分级是TIPS术后分流道失功的影响因素（P=0.）(表6)。共20例患者发生肝性脑病，其中轻度患者11例（14.47%，11/76），中度患者4例（33.33%,4/12），重度及极重度患者5例（35.71%,5/14）。进行logistic单因素分析，年龄（P=0.，OR：1.，95%CI：1.～1.)、黄疸（P=0.，OR：4.，95%CI：1.～14.)作为协变量纳入分层分析。控制上述可能的协变量后，同样，不能认为PA-HSOS严重度分级是肝性脑病的影响因素（P=0.）（表7）。
讨论
目前，PA-HSOS作为少见的临床综合征，因缺乏特征性临床表现，且PA-HSOS均为散发病例，诊断难度较高[12,13,14,15]。8年至年期间来自中国8医院的64例土三七诱发的HSOS患者中，该病初诊的误诊率达到92.18%[16]。另外，因疾病进展较快，过去较长一段时间缺乏针对性的治疗方法，该病具有较高的（17%～70%）病死率[16,17,18]。
采用抗凝药（低分子肝素和华法林）或促进纤维蛋白溶解的药物（去纤苷）目标都是改善血窦和肝小静脉的淤血堵塞，以缓解门静脉高压和改善肝功能[19,20]。一项多中心回顾性研究纳入例PA-HSOS患者，抗凝治疗完全应答率为60.9%，重度和极重度患者中，抗凝治疗的应答率显著低于轻中度患者[8]。以抗凝为主的药物治疗不应答的人群是死亡的高危人群，病死率可高达44%，若未接受TIPS治疗病死率可接近%[3]。因此，提高对抗凝治疗不应答患者的治疗效果对于降低PA-HSOS患者的病死率有重要意义。
本研究例患者中有96例（94%）是在抗凝为主药物治疗无效后采用TIPS补救性治疗。其中48例资料完整患者抗凝前后比较结果显示，尽管这些患者转氨酶和腹水略有改善，但血清总胆红素显著升高，门静脉血流速度呈现降低和血肌酐升高的趋势，这些恶化的指标与疾病的严重程度更加紧密。这一结果印证了我们选做TIPS治疗这些患者在总体上对抗凝治疗不应答。
TIPS治疗HSOS仍然存在争议。在骨髓造血干细胞移植后HSOS患者中，TIPS被认为只能短暂地改善患者临床症状，如缓解腹痛，减少腹水，降低转氨酶，不能够改善长期预后[21,22,23]。然而上述研究均为单中心小样本研究，为缺乏对照组的单臂研究。均为重度患者，缺乏轻、中度患者，且都有严重的基础疾病（恶性肿瘤）。有研究结果显示，TIPS治疗PA-HSOS患者治愈率有较大差异（64.3%～96.6%）[3,24]。Wang等[24]的研究结果显示TIPS治疗无法使PA-HSOS患者获益，而本中心前期较小样本研究中，抗凝-TIPS阶梯治疗治愈率高达91%[3]。两项研究结论存在差异的可能原因如下：首先，Wang等[24]的研究中抗凝-TIPS阶梯治疗的患者样本量仅14例，样本数量较少；其次，Wang等[24]的研究中未对非抗凝治疗、抗凝治疗及抗凝-TIPS阶梯治疗组的基线情况进行分组描述，不能排除各组患者病情严重程度不均衡。
本研究中，药物治疗无效的患者TIPS治疗的治愈率为84.3%，与国内学者的另一项研究十分接近，高于侯昌龙等[25]的研究结果（64.3%）。在本研究中重度和极重度患者出现症状到确诊的时间要显著高于中度患者，可能提示一部分药物治疗无效的患者疾病严重程度会进展。另外，门静脉血流速度和血栓发生率的比较结果显示，随着疾病的加重，门静脉血流动力学也在恶化，表现为门静脉血流速度越来越慢[轻度比中度比重度=（15.55±7.67）cm/s比（10.63±4.10)cm/s比（7.65±7.70）cm/s）]发生门静脉血栓的风险越来越高（9.21%比25.00%比35.71%）。这些结果提示，门静脉血流动力学恶化是疾病严重程度进展的一个重要参考指标[25,26,27]。
在本研究中，不同严重度分级的患者生存曲线之间差异有统计学意义，调整可能的协变量后，不同严重度分级对于TIPS术后累计病死率仍然具有显著性影响，重度及极重度患者相比轻度与中度患者予以TIPS治疗后累计病死率明显增高。考虑到PA-HSOS患者疾病进展的特点，在抗凝、保肝和对症治疗过程中应严密观察患者药物治疗的效果，根据病情经常做疾病严重度评估，重视无创门静脉血流动力学观察和血栓监测，一旦发现治疗无效或病情进展，尽早施行TIPS干预，以免延误病情，增加TIPS治疗的风险。需要注意的是，虽然重度和极重度患者TIPS术后显性肝性脑病发生率高于轻中度患者，但差异无统计学意义，这一结果可能与本研究中重度和极重度患者的数量较少有关。总之，本研究结果显示，PA-HSOS严重度分级明显影响TIPS术后患者的生存率。
本研究尚有不足之处。首先，本研究为单中心回顾性研究，可能造成偏倚；本研究的患者大部分未于入院后48h复测胆红素，而年欧洲血液及骨髓移植协作组指南中认为血清胆红素的增加速度同疾病的严重程度相关，在48h内翻倍是分类重度肝窦阻塞综合征的标准；本研究中未收集患者体质量变化的详细信息，这主要是因为PA-HSOS散发特点，体质量变化难以准确获得[11]。
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