原创白血病性脑病
医院重症医学科尤荣开
白血病性脑病（Leukemicencephalopathy，LE）为白血病及其并发病所致脑膜、脑组织病变而引起的神经、精神异常综合征。白血病性脑病可发生在白血病的任何阶段；有的在白血病确诊之前先出现脑病症状，也有的在病程4年以后才发生。但多数发生在病程7个月左右，2／3的病例发生在骨髓缓解期。儿童患者较成人为多，急淋多于非急淋。白细胞数低于10×/L者较超过10×/L者为少；早期有肝、脾、淋巴结肿大较无肿大者为多，两者差别显著。
近30年来，由于抗白血病的联合化疗取得了新的进展，急性白血病的缓解率明显提高，生存期延长，随之CNSL的发病率亦阴显增高。日本统计年以前的例急性白血病中CNSL发病率为10.2%，而年以后的例中，CNSL发病率则为25.6%。这是由于各种常用的化疗药物，多数不易通过血脑屏障，致使中枢神经系统或为白血病细胞的“庇护所”，化疗后残存在中枢神经系统的白血病细胞得以大量的生存和增殖，侵犯脑膜及脑组织，并向全身播散，致使白血病复发。国外报道CNSL的发病率为6～75%不等，国内在22个单位统计例急性白血病中发生CNSL的共例，总的发病率为16%（2.l～62.2%），而在例急性白血病的尸检材料中，发现中枢神经系统浸润者例，发病率为49.8%，可见临床发病率远较实际发病率为低。急性淋巴细胞性白血病（ALL）较急性非淋巴细胞白血病（ANLL）为高，急淋的CNSL发病率各组报道不一，自26～80%不等，急非淋的CNSL发病率自7～38%。在ANLL中急单的发病率较急粒为高，在慢性粒细胞白血病的慢性期偶见CNSL，而慢粒发生急性变的原始细胞危象时并发CNSL率增高，尤其是急淋变时，在慢淋中发生CNSL是罕见的。
白血病性脑病发病机制有两种说法：①是能诱发骨髓白血病的刺激因子可能在中枢神经系统起作用；②周围白血病细胞转移所致：因发现白血病性脑病与骨髓内白血病细胞核型同一或相似，故认为两者源于同一白血病细胞克隆。关于白血病细胞如何入侵CNS至今尚无定论，现认为有两种可能：①是直接散播：Thomas推论颅骨的骨髓细胞可通过桥静脉的外膜，穿透硬膜下间隙的神经束膜，迁移到脑膜内；②是血流转移：认为白血病细胞是出现在浅表蛛网膜静脉壁内，再经静脉内膜移入中枢神经系统，而后自浅表软脑膜逐步侵入脑脊液深层蛛网膜及Vir-chow-Robin间隙，仅少数晚期病例白血病细胞侵入脑实质。
白血病脑病患者近年来日益增多，这是由于治疗方法改进，导致白血病患者生命期延长，以及一般化疗药物无法通过血脑障碍的缘故。此外，脑脊液中叶酸盐较血浆高3倍，也有利于白血病细胞的生长。由于白血病细胞在脑组织中的浸润、压迫、以及血液粘滞度增高，使脑血管内血流瘀滞、缺氧，导致脑血管损伤出血，甚或形成颅内感染；以及头颅钴60照射或鞘内注射化疗药物不良反应等因素引起的神经细胞变性、坏死、胶质细胞增生、白质髓鞘脱失，或炎症渗出、脓肿形成，以及脑脊液循环障碍，脑水肿、颅内压升高等病变。
CNSL的病理改变是多种多样的，病变的部位、范围、程度、性质可有不同。
1．病变性质可归纳为浸润、出血、充血水肿、变性、髓鞘脱失等多种病理改变。
2．基本病变有蛛网膜、软脑膜及脑实质的血管内白血病细胞淤滞，白血病细胞浸润蛛网膜及小血管周围，白血病细胞在脑实质内呈弥漫性浸润，有的形成结节性病灶在脑膜及脑实质，可有出血点及大片状出血。软脑膜是由蛛网膜和软脑膜所组成，当白血病细胞侵犯中枢神经系统时，开始以浅表蛛网膜静脉壁为显著，动脉常不受侵犯，当白血病细胞数量大增时，则侵入血管周围的蛛网膜小梁的结缔组织。在蛛网膜浸润的早期，仅侵犯其浅表部分，脑脊髓管的间皮仍然完整，因而脑脊液尚无白血病细胞，当管壁间皮受到破坏，白血病细胞进入脑脊液并浸润深层蛛网膜。白血病细胞进一步浸润，则侵入软脑膜，破坏软脑膜的神经胶质膜，浸润脑实质。蛛网膜白血病形成以后，蛛网膜小梁被破坏，白血病细胞则可直接释放至脑脊液中。严重的脑膜白血病及脑实质的白血病细胞浸润使血管管腔狭窄，引起血循环障碍，致使局部组织发生缺血性改变，产生组织水肿、变性、坏死和出血．脑底部和后脑前侧的蛛网膜白血病，由于白血病浸润灶的宣接压迫或由于神经纤维的血液供应障碍产生颅神经受损。
脑实质受侵犯者是否表现症状和体征，则取决于脑受累的部位及程度。当脑脊液流通的主要途径有灶性浸润或弥漫性软脑膜浸润均可造成不同程度的脑脊液循环障碍。脑膜受累，渗出增加及脑水肿存在则产生脑压增高。白血病细胞浸润破坏脑血管壁，使其通透性增强，脑膜及脑形成出血灶，亦可出现脑室出血及蛛网膜下腔出血。
白血病性脑病可发生于急性白血病病程的任何时期，但以缓解期多见。由于白血病性脑病损害的部位及程度不同，病理改变复杂多变，因此临床症状亦可变化多端，症状轻重不一，部分患者早期可无任何症状。其主要临床表现可归纳下列几个方面：
1．颅内压增高综合征白血病性脑病的主要病变为脑膜与脑组织的局限性或广泛性浸润，引起脑水肿、脑脊液循环障碍，颅内压升高。临床表现以头痛、头昏、恶心、呕吐、嗜睡为多见，此外可有耳鸣、眩晕、视力模糊，少数病例有抽搐、惊厥、心动缓慢、呼吸不规则、视神经乳头水肿，神智改变甚至昏迷。
2．脑膜刺激征少数严重病例可出现脑膜刺激征，表现颈项强直，克氏征和布氏阳性。
3．脑干颅神经核或颅神经损害颅神经损害按其发生率排列为面神经、视神经、外展神经、听神经、动眼神经等。任何颅神经均可受侵犯，但以面神经麻痹最多见，呈单侧或双侧，可作为白血病性脑病酌独立症状出现。偶见因视丘下部受损出现脂肪和醣代谢的显著紊乱而出现柯兴氏综合征样症象，多食、肥胖和多毛症，也可因侵犯脑垂体而发生尿崩症。
4．脑实质变性见于少数患者。由于皮质下纤维样变性并有脱髓及轴突萎缩，出现脑实质损害的表现，可出现视力障碍、共济失调、语言不清、失语、痉挛、抽搐、舞蹈样动作、偏瘫或两侧瘫痪等，且可出现精神症状，如抑郁、激动、幻觉，定向力障碍、意识模糊等。
5．脊髓神经损害主要由于白血病细胞浸润脊髓所致，也可由于脊髓血管病变而使脊髓软化。浸润可见于脊髓膜或脊髓内，脊髓膜浸润如为结节状或绿色瘤可产生局部压迫症状，重者出现截瘫、尿潴留、大小便失禁等，少数患者可见上行性麻痹或马尾综合征。
6．神经根及周围神经受累的表现见于少数患者，周围受累常见于臂神经丛，其次为腰骶神经丛，出现根性疼痛，上下肢活动障碍，肌肉无力萎缩，如病变发生在胸部硬膜外可出现剧烈的肋间神经痛。
7．无症状者无症状的白血病性脑病文献报道占6～32%，临床无神经受损时，在作预防性鞘内注射药物时，常规检查脑脊液时发现脑脊液有异常改变，并经鞘内注射抗白血病药物后较为正常而确诊为白血病性脑病。在白血病性脑病病变早期，当白血病细胞浸润比较局限或者仅限于表层蛛网膜及小梁结缔组织时，患者可无脑脊液的变化，而只能在尸检时发现病变，此为临床早期诊断的一个难题。
据国外报道，发病距起病时间平均为9～12.3个月，国内报告为1～13个月，平均为5.3个月。据观察影响白血病性脑病发病因素有以下几点：①初发时白细胞数升高者（＞50×/L）白血病性脑病发病率高，如高危型；②早期肝脾及／或淋巴结肿大显著及伴其它脏器明显浸润者，白血病性脑病发病率高；③ALL并发白血病性脑病者高于ANLL；④儿童白血病性脑病的发病率高于成年人。
1．脑脊液检查
⑴脑脊液压力增高，常为白血病脑病的最早期表现。大于1．96kPa，(mmH2O或大于60滴／分)；
⑵白细胞数大于10×／L；有时细胞计数正常，使用微孔（扩散）滤器及特制的细胞离心装置可提高阳性率。
⑶涂片找到白血病细胞，对诊断有决定性意义。取脑脊液沉渣涂片，亦可采用自然沉降法制片，美蓝伊红（瑞氏）染色，多数能查到白血病细胞；
⑷脑脊液生化检查：葡萄糖含量低于正常；蛋白含量大于0.45g/L或潘氏试验阳性；脑脊液中微球蛋白增加；半乳糖转移酶活性增加；铁蛋白含量增高。
2．脑电图检查由于脑膜及脑组织的白细胞浸润，血管壁坏死与出血，可出现不同程度的异常脑电图型。在排除引起脑电图异常的其它疾病后，可作为诊断白血病脑病的依据之一，脑电图的异常较脑脊液及临床症状敏感性高。
白血病性脑病诊断标准如下：
1．有中枢神经系统症状和体征（尤其颅内压，增高的症状和体征）。
2．有脑脊液（CSF）的改变
⑴压力增高，大于1．96kPa。
⑵白细胞计数10×／L。
⑶蛋白0.45g/L或潘氏试验阳性。
⑷涂片检到白血病细胞。
3．排除其它原因造成的中枢神经系统或CSF的相似改变。
备注
1．符合第3项加第2项中⑴、⑵、⑶条之一者，为可疑白血病性脑病。符合第3项加第2项中第⑷条或其它两条者可诊断白血病性脑病。第1项做辅助诊断条件。
2．无症状但具备第2项者可诊断为白血病性脑病。如只有单项CSF压力增高，暂不确定白血病性脑病。若CSF压力持续增高，而经抗白血病性脑病治疗后压力下降恢复正常者可诊断为白血病性脑病。
3．有症状而无CSF改变者，如有颅神经、脊髓或神经根及周围神经受累的症状和体征，能排除其它病因，且经抗白血病性脑病治疗症状有明显改善者，可诊断为白血病性脑病。
本病有时需同脑出血、蛛网膜下腔出血、细菌性、霉菌性及病毒性脑膜炎或脑炎加以鉴别，一般根据临床表现、发病特点、血液学改变及CSF检验和培养加以鉴别。有时脑出血和感染性脑膜炎与白血病性脑病共存时，此时CSF中细胞学、细菌学检查各有其特点，亦可具有混合性改变。CT检查、脑血管造影或脊髓造影可帮助鉴别诊断。
白血病性脑病的防治问题是延长缓解争取痊愈的关键之一。白血病性脑病发生前要坚持预防性治疗，在白血病完全缓解的早期即应采取预防措施，也有在白血病初次诱导期即开始预防性治疗的。急非淋白血病性脑病预防的必要性远不如急淋白血病明确，因急非淋白血病性脑病的发病率比较低。
白血病性脑病的预防与治疗方法有氨甲喋呤＋地塞米松鞘内注射；脑脊髓轴照射；脑脊髓照射十氨甲喋呤和地塞米松鞘内注射。
1．药物治疗
⑴氨甲喋呤（MTX）：一般经腰穿鞘内注药，有条件者也可经颅骨钻孔，在脑室内插入Ommaya贮液器进行脑室内注药，将药物直接注入侧脑室。鞘内注射量为7.5～10mg/m2，最大量15mg，同时加地塞米松2mg，每周2次，直到脑脊液恢复正常后再巩固1～2次，然后进行巩固治疗，每隔6～8周重复1次，维持2～3年。也有入主张每次剂量不应超过12mg，此剂量毒性较轻，疗效不亚于较大剂量。但由于脑脊液不与体表面积成比例，而在3岁以后增加量不大，故有人认为幼儿最大量可给6mg。MTX先用蒸馏水或生理盐水2ml稀释，然后再用脑脊液稀释，边注边抽，反复稀释，缓慢推入，注入量比放出的脑脊液量要略少些。MTX常见的副作用有头痛、恶心、呕吐，鞘内注药后可发生一过性化学性脑膜炎、蛛网膜炎。少数病例在治疗开始后5～7周发生自限性发热、嗜睡和头晕。少数病例可发生周围神经炎、横断性脊髓炎．个别报道耥内注射MTX在治程中或停注后不久出现痴呆、精神错乱、激惹、嗜睡、视力障碍、共济失调、癫痫等症状，有的昏迷、呼吸麻痹致死。用叶酸类药物能制止病程发展，有的渐趋恢复，亦有留后遗症如智力障碍等。这些意外的原因有人认为可能与药内加入的辅剂（甲基一羟化安息香酸化物）有关，阻断神经纤维的传导并使神经纤维脱髓鞘。个别病例对MTX鞘内注射出现过敏反应，出现荨麻疹、皮肤过敏区、下肢无力、心脏停搏。
MTX做为CNSL的预防，在急非淋完全缓解后进行鞘内注射，每周1～2次，连续4次。对急淋的预防，连续注射4次后，坚持每隔6～8周注药1次，连续2年。
⑵阿糖胞苷：Ara-C和MTX的作用机理不同，两药之间无交叉抗药性，对鞘内注入MTX无效者，Ara-C可以有效。Ara-C剂量为25～30mg/m2（成人每次50～l00rng），用生理盐水溶解，鞘内边注边稀释，徐缓注入，每周2次，直至脑脊液变化恢复正常，以后每隔6～8周重复注药1次。有报道对鞘时注射无效的患者对大剂量Ara-C静脉滴注仍有疗效。副作用有头痛、呕吐和发热，个别病例出现化学性脑膜炎、慢性蛛网膜炎和截瘫、吉兰-巴雷综合征等。
⑶乙胺嘧啶：本药能通过血脑屏障，口服后通过肠道迅速吸收而达到脑脊液中，对预防白血病性脑病发生有一定疗效。有人认为疗效有限。治疗剂量成人开始75mg/d，以后增至l00mg/d，预防剂量50mg/d，连用5日，间隔6周后再用。儿童剂量75mg/m2，连服14日。乙胺嘧啶在体内半衰期约90小时，连续服药有积蓄作用。毒性反应有胃肠道症状。脱发和骨髓抑制，全血像下降，骨髓可出现红细胞系巨纳样变，停药后皆可恢复。个别病例有剥脱性皮炎、头昏，过大剂量可引起抽搐。
⑷氯乙基环己亚硝脲（CCNU）：本药易通过血脑屏障，口服用药使用方便，可用于预防和治疗白血病性脑病。剂量80～l00mg/m2，每隔8～12周1次，以后用量随血像情况酌减。有人认为本药疗效有限，本药主要用于预防。其毒性反应有消化道症状，并对骨髓有远缓抑制作用。
⑸双氯乙基亚硝脲（卡氮芥，BCNU）：该药为脂溶性药物，静脉注射能通过血脑屏障，作用迅速，可用于预防和治疗白血病性脑病，主要用于预防，有人认为其疗效有限。剂量80～l00mg/m2或1～2mg/kg，静脉滴注，连用3日，间隔6周。副作用有静脉刺激性炎症疼痛，对骨髓可产生严重抑制。
2．放射治疗深部放射线照射均匀地透入中枢神经系统而直接作用于蛛网膜及脑深部血管及脑组织，杀灭浸润的白血病细胞。照射部位采取颅脑加脊髓照射，仅颅脑照射只能缓解症状，不能使脑脊液恢复正常。多数学者主张在完全缓解后开始采用60钴照射。有人认为头颅和脊柱照射是防治CNS的主要手段，一般脑脊髓轴照射总剂量为～rad60钴每周照射2～3次，每次～rad。有人报道头颅脊柱照射总量为lrad60钴，有92%患者获得脑脊液缓解，中位数缓解期为52（13～）日，仅部分病例发生骨髓抑制。Pink及Aurs主张用rad分15次在2周内照射，认为可提高预防效果。照射剂量增加，副作用亦会增大，有的报道脑脊髓轴放射治疗会严重抑制骨髓和影响脊柱的生长，故作为预防已被放弃。头颅照射似乎增加MTX脑病的危险性，照射对儿童发育期的脑部可产生晚期影响，包括钙化、萎缩和发育不全，可能影响儿童的智力，并可增加继发性脑瘤的危险，而且长期生存者可有智力下降和精神异常，故有的学者认为单独鞘内化疗已足以预防白血病性脑病。有人认为MTX进入蛛网膜脑皮层分枝浓度不够高，而头颅照射可成功地杀灭白血病细胞。因而主张化学治疗与放射治疗联合应用，但副作用亦明显增大，除非已有颅神经瘫痪及脑实质浸润性病变者可同时进行颅脑照射及鞘内化疗。脑内钙化常见于头颅照射＋MTX鞘内注射或强烈的全身MTX治疗者。
白血病性脑病的预防比治疗更为重要，一般首次发作后，复发是不可避免的，少数病例首次发作经合理的治疗，可以获得长时期的缓解，但一般均在几个月内复发。缓解期的病例一旦发生白血病性脑病以后，虽经治疗脑膜白血病可以控制，但不久常发生骨髓白血病复发，故白血病性脑病成为延长生存期和提高治愈率障碍，所以对中枢神经系统白血病的预防和治疗需继续探索更有效的方法。
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