头孢菌素临床常见不良反应
头孢菌素类抗生素属于广谱抗生素，该类抗生素以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而成，其母核为头孢菌素C裂解而获得的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)。头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、毒性低、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素少见的优点。目前临床应用广泛，常见品种约30种。
按照发展时间先后、抗菌谱和抗菌作用特点、以及对β-内酰胺酶的不同稳定性，头孢菌素分可为5代。近年来，随着头孢菌素类药物的广泛应用，与该药物相关的不良反应也在不断增加，现将常见不良反应简单介绍如下：
1、过敏反应过敏反应是头孢菌素类最常见的不良反应，该反应的发生与β-内酰胺环裂解相关。因头孢菌素与青霉素类药物的结构类似，两类药物之间可发生交叉过敏反应，对青霉素过敏患者约10%-30%对头孢菌素过敏。青霉素类药物轻度过敏或迟发过敏的患者，对头孢菌素类药物的过敏反应（如皮疹等）的发生率也相对较低；严重或速发型青霉素过敏的患者，则不宜使用头孢菌素类药物作为替代治疗药物。
2、肾毒性除头孢哌酮、头孢匹胺主要通过胆汁排泄和头孢曲松经胆汁、肾脏双通道排泄（胆汁排泄40%-50%，原形在尿液中分泌50%-60%）外，其他头孢菌素类药物主要经肾脏排泄，第一代至第五代头孢菌素肾毒性：
第一代头孢菌素（头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄等）部分品种大剂量使用时可损害近曲小管细胞而出现肾脏损害。
第二代（头孢呋辛、头孢孟多酯、头孢克洛）较之减轻。
第三代（头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶）对肾脏基本无毒性。
第四代头孢菌素（头孢吡肟）则几无毒性。
第五代头孢菌素属近年上市的新型头孢菌素，目前临床证据不足（头孢洛林）。
3、凝血功能障碍头孢菌素引发的凝血功能障碍是一种较为严重的不良反应，所有头孢菌素都可发生，产生的原因是头孢菌素本身是一种抗生素，能抑制肠道菌群产生维生素K。
另外，具有硫甲基四氮唑侧链的头孢菌素（头孢孟多、头孢替安、头孢甲肟、头孢哌酮、头孢美唑、拉氧头孢、头孢拉宗等）还可干扰维生素K在体内的循环，从而阻碍凝血酶的合成，扰乱凝血机制，导致出血。7位碳原子的取代基有羧基基团的头孢菌素有抑制血小板聚集的功能（具体品种有头孢他啶、头孢克肟），从而加重出血倾向。凝血功能障碍的发生还与药物的剂量、疗程长短直接相关。维生素K可有效防治使用头孢菌素导致VK缺乏所致的出血，对于血小板减少的可能引发的出血一般停药即可。
4、双硫仑样反应
双硫仑反应是指许多药物具有与双硫仑相似的作用：用药后若饮酒，会发生面部潮红、眼结膜充血、视觉模糊、头颈部血管剧烈搏动或搏动性头痛、头晕、恶心、呕吐、出汗、口干、胸痛，严重的可出现心肌梗塞、急性心衰、呼吸困难、急性肝损伤、惊厥甚至死亡等，严重程度与用药剂量和饮酒量成正比关系。
双硫仑反应发生的机理：双硫仑与乙醇联用时可抑制肝脏中的乙醛脱氢酶，使乙醇在体内氧化为乙醛后，不再继续分解氧化，导致体内乙醛蓄积而产生的一系列反应。
头孢菌素药物引发的双硫仑反应主要发生在含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素中，报道最多的为头孢哌酮。
对所有使用头孢菌素的患者应常规询问是否有药物过敏史、酒精过敏史和近期饮酒史，用药前7天有饮酒史的，应禁用该类药物；用药后若须饮酒不能少于7天。患者使用含酒精类药物，如氢化可的松注射剂（酒精含量50%）、藿香正气水（酒精含量40-50%）、十滴水（酒精含量50%），也可发生双硫仑反应，应避免同时使用。
5、中枢神经系统反应
抗生素相关性脑病（AAE）也可在头孢菌素类药物中发生，表现为各种中枢神经系统反应，如痫性发作、肌痉挛、EEG异常、语言障碍等。
AAE被认为是由抑制性突触传递遭破坏所致的兴奋性毒性引起，其最常涉及的受体是配体门控离子通道氨基丁酸类A受体（GABAAR）。GABAAR由内源性GABA激活后，可导致氯离子大量流入细胞内，并形成一种可提高动作电位阈值的抑制性突触后电位（IPSP）。头孢菌素类药物中的β-内酰胺环可通过各种机制阻碍GABAAR的抑制性神经传递，进而导致中枢的兴奋性毒性，头孢菌素类药物还能与GABAAR进行竞争性结合。
肾功能不全患者抗生素脑病尤为常见，大概占到了所有抗生素脑病的25%，而头孢菌素类药物又占到了肾功能不全中所有抗生素脑病的70%左右，肾功能不全可以增加抗生素神经毒性的机制，不仅与血清中抗生素浓度的增加有关，也与其所致的蛋白尿导致患者血清蛋白水平降低和抗生素生物利用度增加有关。肾功能不全患者因蛋白尿所致的血清蛋白水平下降，还能降低蛋白质的糖基化和氨甲酰化，进而改变血脑屏障的完整性，并增加抗生素在脑脊液中的浓度。
一项针对例危重患者所进行的回顾性研究显示，与第四代头孢菌素类药物头孢吡肟相关的脑病发生率高达15%。为避免发生抗生素使用不当导致的抗生素脑病，使用时应根据药物的代谢、分布及患者基本情况严格掌握用药指征、控制用药剂量，特殊人群和肾功能不全患者尤其要引起重视。
注：文章图片来源于网络。
供稿/余辉
编辑/邹菊英
审核/周平兰
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