超早产儿颅脑病变相关因素分析
本文原载于中华儿科杂志,,54(01)
早产是个全球性问题，世界卫生组织对早产的定义是从妇女末次月经始怀孕不足37周或不足d出生的婴儿。可进一步分为：超早产儿(出生胎龄28周)，极早产儿(出生胎龄28～32周)，中度早产儿(出生胎龄32～37周)。每年全球约有万早产儿出生，占新生儿总数的11.1%，大部分国家及地区早产儿比率在逐年增加[1]。年中国新生儿协作网统计我国早产儿发生率约9.9%[2]，以我国每年增长人口约万计算，每年约有万早产新生儿，若以超早产儿约占5.5%计算，我国每年约有近9万超早产儿出生，而且这个数字还在不断增加。早产已经成为新生儿死亡的第一大原因，中国早产儿病死率为12.7%～20.8%[3]，而且胎龄越小，体重越低，病死率越高。虽然随着医护质量的提高和新生儿重症监护病房(NICU)的完善，病死率在下降，但是存活者损伤的比例也在提高。引起早产儿神经发育损伤主要多见于极低及超低出生体重儿[3]，这些患儿多为超早产儿。因而对于超早产儿不仅要能使其存活，更要提高生存质量。国外对于超早产儿研究涉及范围广，我国对此研究资料极少，对此，我们回顾性医院医院部分超早产儿资料，探讨影响颅脑病变的相关因素。
对象和方法
一、对象
回顾医院医院NICU年11月至年6月出生后12h内入院治疗，住院超过1周的超早产儿62例的临床资料。所有病例出生胎龄23＋6～27＋6周，其中27～27＋6周有40例，26～26＋6周21例，23＋6周1例；体重g者27例、≥g并g者35例；男33例、女29例；50例为自然分娩；生后窒息39例，胎盘早剥9例，胎膜早破12例。所有资料均录入出生情况、孕母情况、入院时血气、使用有创呼吸机情况、动脉导管情况、有无肺出血、有无坏死性小肠结肠炎(NEC)、生后使用多巴胺等治疗情况、生后3d内颅脑超声及出院前不同阶段动态复查的结果。并记录治疗结局(治愈、好转、放弃、死亡)。
二、方法
1．颅脑检查分组：
针对颅脑病变采用三步检查，早期：生后3d内的床旁超声，中期：生后每间隔1周左右复查1次颅脑超声，后期：出院前(矫正胎龄37周左右)的头颅MRI检查(家长已知情同意)。主要以后期出院前检查结果分组：未见颅脑病变组及颅脑病变组(包括脑室内及脑实质出血、脑室周围白质软化、脑积水等)。
2．治疗结局分组：
分为存活组与死亡组。存活组中包括临床治愈出院及好转出院存活者，好转出院原因多为家庭经济因素所致。死亡组包括院内死亡及家长要求终止治疗后出院死亡。
三、统计学处理
采用SPSS18.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料用±s表示，两样本均数比较用t检验；计数资料以例(%)表示，样本率使用χ2检验或Fisher精确检验，相关性分析采用Spearman相关系数，以P0.05为差异有统计学意义。
结果
62例超早产儿均无出生缺陷，其中治愈出院42例、好转14例，3例因家长原因终止治疗出院后死亡、3例住院期间死亡。
一、颅脑结局
共56例纳入颅脑结局的统计学分析，进行核磁检查的时间平均为(84±29)d。
1．一般情况：
颅脑病变组20例，其中男7例(脑室周围白质软化2例、3度以上颅内出血5例)，女13例(脑室周围白质软化3例、3度以上颅内出血10例)；未见颅脑病变组36例，其中男23例、女13例；两组性别比差异有统计学意义(χ2＝4.，P＝0.)。56例患儿平均出生胎龄(27.0±0.6)周，颅脑病变组胎龄27～27＋6周有7例、不足27周13例，未见颅脑病变组分别为29例、7例，两组出生胎龄比较差异有统计学意义(χ2＝11.，P＝0.)。56例患儿出生体重～g，平均(±)g，未见颅脑病变组明显高于颅脑病变组[(±)比(±)g，t＝2.，P＝0.]。将性别、胎龄、体重和颅脑结局进行Spearman相关分析结果提示：女性、不足27周及体重越小与颅脑病变显著相关(r＝－0.、0.、0.，P＝0.、0.、0.)。
2．母妊娠期及产时情况：
颅脑病变组孕双胎或多胎比率明显高于未见颅脑病变组，且多胎是颅脑病变的高危险因素[比值比(OR)＝28.64]，余各因素在颅脑结局两组中差异均无统计学意义(表1)。
3．并发症：
颅脑病变组肺出血发生率明显高于未见颅脑病变组，肺出血为高危因素(OR＝6.11)；而两组在NEC、动脉导管未闭(PDA)及败血症方面差异均无统计学意义(表2)。
4．生后治疗情况：
住院期间接受手术治疗患儿12例，包括PDA结扎术9例，视网膜光凝术1例，剖腹探查术1例，OMMAYA囊置入术1例；其中颅脑病变者8例，占颅脑病变总例数40%，与未见颅脑病变组手术率(11%，4例)比较差异有统计学意义(χ2＝4.，P＝0.，OR＝5.33)。颅脑结局不同两组在吸入一氧化氮(NO)、呼吸机使用及多巴胺治疗量方面差异均无统计学意义(表3)。
5．血气分析：
颅脑结局不同两组在pH值、动脉血二氧化碳分压、动脉血氧分压、血糖方面差异均无统计学意义(表4)。颅脑病变组乳酸水平、碱剩余(BE)、碳酸氢根与未见颅脑病变组差异均无统计学意义[(4.2±2.5)比(3.5±1.8)mmol/L、(－7.6±4.9)比(－6.0±3.0)mmol/L、(20±4)比(21±4)，t＝1.、1.、0.，P＝0.、0.、0.]。
二、治疗结局
62例患儿住院9～d，平均(76±36)d。6例死亡患儿住院9～35d，平均(19±12)d。62例患儿体重～g，平均(±)g，死亡组与存活组比较[(±)比(±)g]，差异有统计学意义(t＝2.、P＝0.)。Spearman相关分析显示体重与治疗结局正相关(r＝0.29，P＝0.)。存活组与死亡组在性别、胎龄、分娩方式、羊水情况、孕母感染、胎盘早剥、胎膜早破、胎数、窒息、是否使用吸入性NO治疗、NEC、有创通气、肺出血、PDA、手术、感染、败血症、pH值及动脉血二氧化碳分压(PaCO2)方面差异均无统计学意义(表5)。
讨论
本研究以出院前颅脑核磁结果为依据，分为颅脑病变组与未见颅脑病变组，得出超早产儿颅脑病变情况与性别、胎龄、出生体重显著相关，超早产儿颅脑病变的高危因素是双胎或多胎、病程中并发肺出血及病程中手术治疗。本研究以是否存活为依据，分为死亡组与存活组，分析得出超早产儿出生体重与治疗结局密切相关，体重越小，死亡可能性越大。这样分组是借鉴一项多中心随机对照研究[4]的结果，他们对例超早产儿的研究表明，近足月时的颅脑核磁或颅脑超声检查较之早期的颅脑超声，对超早产儿神经发育结果有更好的预测作用。
超早产儿常见的脑损伤为脑室周围白质软化(PVL)及脑室周围－脑室内出血(PVH－IVH)，与其中枢神经系统的解剖生理学和神经生物学发育不成熟密切相关，PVH－IVH和PVL是引起极低出生体重及超低出生体重儿死亡、脑瘫、视、听和认知障碍的主要原因[3]。但难以通过早期的颅脑损伤情况准确估计超早产儿远期神经系统预后[5]，一项持续2年的随访报道发现严重颅内出血的存活超早产儿约有70%出现神经系统发育障碍[6]。所以，了解颅脑损伤的相关危险因素，在临床实践中尽量避免这些不良因素影响，才有可能减少颅脑损伤的发生，进而减少超早产儿神经系统后遗症几率。
多项研究表明早产儿脑损伤与血CO2水平密切相关[7,8,9,10]，动物实验及新生儿研究均提示[7,9,10,11]，高或低的PaCO2可造成IVH。高碳酸血症通过舒张血管和使微血管充血引发严重的IVH，还抑制脑血管对刺激的正常反应，诱发缺氧缺血性脑损害，可引起PVL。低碳酸血症则引起脑血管收缩，脑血流量减少，而且PaCO2的急剧下降可增加脑乳酸生成，改变脑电自发活动，并可能减少脑中氧的代谢率，加重缺血性脑损伤。越长时间暴露于低碳酸血症，越显著的脑血管收缩作用，越可能引起缺血性脑损害发生。本研究中颅脑结局不同的两组间PaCO2差异不大，考虑与高或低的碳酸血症作用的时间有关，因为尚无异常碳酸血症持续多久可造成颅脑损伤的共识[6]，或可认为生后12h内的异常碳酸血症不会对颅脑结局产生大的影响，这提示超早产儿入院后血气分析需要及时复查，早期纠正异常的PaCO2能减少颅脑病变的发生。
国内对早产儿脑损伤的研究显示脑损伤的影响因素众多。一项针对中国早产儿PVL的荟萃分析显示：胎膜早破、胎龄、低出生体重、重度窒息、感染、机械通气、低碳酸血症、IVH和酸中毒是中国人群早产儿PVL发病的主要危险因素[12]；另一项针对IVH的荟萃分析显示：胎龄≤32周、出生体重≤g、孕母有合并症、有宫内窘迫或出生后窒息、机械通气、代谢性酸中毒、使用高浓度氧及新生儿呼吸窘迫综合征是早产儿颅内出血的危险因素[13]。本结果在胎龄和出生体重方面与以上研究一致。但本研究在胎膜早破、窒息、机械通气、感染与颅脑病变的关系上与Meta研究不符，考虑与超早产儿群体的特殊性有关，将来可以扩大样本量，进一步论证。
NO是一个强大的血管扩张剂，在扩张肺动脉中起着至关重要的作用，而且是脑血流和炎症的关键调节因子。美国国立卫生研究院于年明确指出基于临床研究数据不推荐对胎龄34周以下的早产儿使用NO治疗[14]。但一项随机双盲研究表示，生后早期进行吸入NO治疗对早产儿的神经发育及其他健康结果没有影响[15]。一项荟萃分析提示吸入NO治疗的婴儿与对照组比较，脑瘫、神经发育障碍及认知障碍的差异无统计学意义[16]。本研究亦显示吸入性NO治疗对超早产儿颅脑结局无明显影响，与上述观点一致，但是参照美国国立卫生研究院的结论，建议对胎龄28周以下的超早产儿需慎重选择吸入性NO治疗，以避免不可预知的不良结局的发生。
总之，对于女性、胎龄小、多胎、出生体重低的超早产儿需特别警惕颅脑损伤的发生，尽量避免肺出血及手术治疗，避免神经系统发育障碍的发生。下一步希望能有更多的同行一起进行超早产儿的研究，进而形成适合我国医疗情况的超早产儿治疗共识，规范治疗，减少不良神经系统后遗症，提高人口素质，减轻家庭与社会的负担。
（参考文献:略）
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