糖尿病脑病
糖尿病脑病
医院重症医学科尤荣开
糖尿病是一种以血糖升高为特点的代谢紊乱综合征，发病率逐年上升，已成为发达国家的第三大疾病，在我国现患糖尿病的人口数已超过20%。糖尿病的慢性并发症遍及全身各重要脏器，对脑伤害的研究主要集中在糖尿病脑血管病变。随着对糖尿病研究的逐渐深入，认为糖尿病与认知障碍之间有明显的相关性，主要是长时间的糖及其他代谢紊乱可在结构、神经生理及神经精神等诸方面对大脑产生不良影响，临床表现为认知功能障碍、痴呆、精神性疾患等慢性脑病症状，且其病发藏匿、进展缓慢。早在年Nielsen曾提出过糖尿病脑病（Diabeticencephalopathy，DE）的概念。目前对糖尿病脑病的研究包括了病理、影象、神经生化、神经心理及行动等多方面的内容，在其病发机制方面也有一定的研究进展，但对此病的诊断目前仍无金标准。
通过病理研究发现，糖尿病出现脑功能异常的主要原因为神经元的凋亡。Nielsen视察16例1型糖尿病患者脑组织尸检标本，均发现脑膜广泛纤维化，神经元丢失和轴突变性。对链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）引发的糖尿病鼠大脑进行定量分析，发现1年后其大脑的体积和体重均有明显减少，大脑皮质神经元丢失、其形态和结构改变，如胞体增大、细胞器减少、线粒体肿胀等。
目前认为脑部微血管病变和代谢性因素是造成其变化的重要缘由，但电镜视察大鼠脑神经元发现，高血糖1个月时脑颞叶皮层、海马等区域内未发现明显微血管病变，但神经元已出现退行性改变。同时发现糖尿病大鼠在建模后5个月才出现脑血流减少，而在糖尿病病发初期，大鼠脑部海马和皮质已出现了实质性的变化即星形胶质增生，这类变化与应激、老化等刺激因素在中枢神经系统的影响非常类似。
糖尿病对脑的影响包括血管性因素及非血管性因素。
1．血管性因素
⑴血流动力学的改变：糖尿病时血管内皮功能和血小板凝集功能障碍加重，致使血管内皮增殖和血浆粘稠度增加，从而出现腔隙性脑梗死及脑血栓等并发症。在糖尿病状态下，来源于神经元的一氧化氮水平出现改变，神经元一氧化氮能够伤害局部缺血的大脑。同时糖尿病脑缺血时血管的通透性明显增加、脑血流量和脑血管表面积明显减少，加重缺血后脑伤害。
⑵血脑屏障变化：动物研究显示血脑屏障的改变可能是致使糖尿病认知功能障碍的缘由，主要包括血脑屏障的完整性破坏及通透性增加。血脑屏障的屏障作用是由内皮细胞的紧密连接和内皮细胞表面的离子电荷所构成，糖尿病致使大脑微血管病变可破坏其完整性，致使被限制的份子进入大脑实质。但JiapeiDai等对糖尿病患者脑的研究中，未发现血脑屏障的通透性增加。目前认为，血视膜屏障与血脑屏障的结构有一定的相似性，因此二者可能存在相同的病理改变，此观点有待进一步研究。
⑶氧化应激和非酶性蛋白糖基化：由于糖尿病的糖脂代谢紊乱，体内可产生大量自由基，使机体抗氧化系统功能减弱，致使氧化应激。在糖尿病状态下低密度脂蛋白（LDL）的氧化修饰减弱了其被受体的辨认，继而减少了LDL的清除，致使血LDL水平升高。同时高血糖可致使糖基化终末产物（advancedglycosylationendproduct，AGEs）的构成增多。AGEs在血管壁的堆积可干扰内皮源性一氧化氮的合成及其血管扩大作用，不管是细胞内还是细胞外堆积的AGEs对动脉粥样硬化都有着积极的增进作用。
氧化应激的作用进程与蛋白糖基化密不可分，糖基化反应也常伴随着氧化反应，二者相互协同致使了糖尿病慢性并发症的产生及恶化，扩大了老化的相关性改变。
2．非血管性因素
⑴乙酰胆碱合成减少：脑内胰岛素主要来自外周，少许由局部如海马、额叶前皮质等分泌。脑内胰岛素受体（insulinreceptor,IR）mRNA定位于神经元胞体上，IR蛋白密集在海马的锥体细胞轴突、下丘脑肾上腺素能神经元末端及大鼠嗅球的树-树突触小体的细胞膜表面，并在下丘脑、海马、嗅球及与认知密切相干的皮层脑区表达丰富。葡萄糖是大脑能量的重要来源。脑内胰岛素通过胰岛素受体及胰岛素-IR信号通路，调控葡萄糖转运子3（glucosetransporter,GLUT3）使葡萄糖进入细胞，同时刺激葡萄糖代谢产生乙酰辅酶A，进一步生成ATP、乙酰胆碱（acetylcholineAch）和胆固醇。在此代谢途径中也释放多种酶类，其中包括胆碱乙酰转移酶（cholineacetyltransferaseChAT）。糖尿病作为一种以胰岛素分泌不足（1型糖尿病）和（或）胰岛素作用缺点（2型糖尿病）为特点的糖代谢紊乱性疾病，可影响乙酰胆碱和胆碱乙酰转移酶的合成。在动物模型实验中发现糖尿病小鼠脑组织ChAT活性明显下降,乙酰胆碱酯酶活性增高，乙酰胆碱合成减少。目前乙酰胆碱被认为是学习、记忆和认知功能中最重要的神经递质，其缺失的严重程度与痴呆程度密切相干。
⑵突触可塑性的改变：学习记忆是中枢神经系统的重要功能，学习记忆功能的表达不但需要足够数量的神经元，并且需要神经元之间构成复杂的突触联系。海马是神经中枢记忆回路的重要结构。海马的突触可塑性增强现象，即长时程增强（long-termpotentiation，LTP）的引诱和保持是学习和记忆的重要细胞机制。实验发现随糖尿病病程的延长，糖尿病大鼠海马LTP的表达及引诱能力逐步减弱。同时在大脑皮层、海马区、尾状核、纹状体等处罚布有生长抑素神经元，此神经元可合成和释放能明显增强LTP效应的生长抑素。目前认为海马内源性生长抑素可能是突触部位信息贮存和传递的一种重要递质和调质。在动物模型研究中，糖尿病能下降表达生长抑素mRNA神经元的数量及单个神经元生长抑素mRNA表达的强度，影响中枢神经递质生长抑素的表达和分泌。
⑶钙稳态的破坏：糖尿病可以通过伤害神经元Ca2＋的稳态，使神经产生退行性改变，终究致使神经元功能障碍和细胞死亡。糖尿病患者Ca2＋大量内流的机制很多，主要有以下两种：①钙通道兴奋性增强。钙通道的兴奋是由G蛋白的活化来介导的。糖尿病可致使G蛋白活性下落，从而使G蛋白对钙通道的调节作用减弱。②Ca2＋-Mg2＋-ATP酶是细胞内Ca2＋浓度的重要调节剂，而在糖尿病患者中Ca2＋-Mg2＋-ATP酶活性显著异常。这两方面的异常最后都可致使Ca2＋稳态的破坏。
Ca2＋内流可激活磷脂酶，阻挠线粒体电子传递、并且释放自由基。研究发现，在Ca2＋超负荷和反应性自由基产生的情况下，线粒体膜内外的结合点构成了线粒体通透性转运（mitochondrialpermeabilitytransition，MPT）孔，从而使线粒体底物蛋白如细胞色素C和凋亡引诱因子进入细胞液，激活蛋白水解酶caspases,致使神经元DNA断裂和细胞凋亡；同时MPT可阻滞ATP合成，增加ATP的水解。另外，caspases也可激活多-ADP核糖多聚酶，过量的多-ADP核糖多聚酶进一步消耗ATP，致使细胞死亡。但具体机制目前尚不明确。
⑷神经产生障碍：新近的研究表明，侧脑室室管膜下区毕生存在的神经干细胞可不断增殖、分裂产生新细胞，此进程称为神经产生。新细胞迁移致嗅球，分化成中间神经元，保持正常的嗅觉记忆功能。动物实验发现神经干细胞上存在胰岛素受体，胰岛素缺少可致使神经产生障碍，使靶区中间神经元得不到及时补充和代替，下降了局部神经环路的更新率，致使学习记忆障碍。胰岛素可改良糖尿病大脑功能的机制可能与相应的受体介导信号系统调理神经产生有关。
糖尿病脑病以获得性认知和行动缺点为特点。认知缺点可同时发生于l型和2型糖尿病患者，影响患者的学习、记忆和复杂的信息处理进程。众多文献报导，糖尿病脑病的临床表现与一般痴呆综合征有类似之处。痴呆综合征是慢性全面性的精神功能紊乱，以缓慢出现的智能消退为主要临床特点，认知功能障碍是其标志，包括记忆、思惟、理解、判断、计算等功能的消退和不同程度的人格改变，而没有意识障碍。但糖尿病脑病与一般的痴呆综合征独具某些特点，学习记忆障碍是糖尿病中枢神经系统并发症的主要表现。
我国心理学界的研究表明，注射胰岛素和口服降糖药的患者存在认知功能障碍，而饮食控制组的患者认知功能在正常范围，提示患者认知功能障碍与病情严重程度有关。1型糖尿病患者认知功能伤害主要在联想记忆和学习技能及注意力方面，2型糖尿病患者认知功能伤害主要在学习和记忆方面，可能存在记忆提取进程的缺点。国外也有学者提出，在1型糖尿病患者的认知功能中，受损最严重的是概念性推理能力、信息处理速度和获得新知识的能力，在需要视觉和运动效力及躯体感觉分辨力参与的测试中此类患者表现不佳。除糖尿病外，其他一些慢性疾病也可以引发非特异性的认知功能消退，但与年龄相当的老年2型糖尿病患者比较，后者在听觉性辞汇学习测验和视觉暂留测验中成绩更差，存在较多遗漏、误解，大小毛病及遗忘毛病。糖尿病患者的辞汇学习技能与病程相干；视觉运动技能伤害与病发年龄相干；神经心理学测验的低得分与低血糖发作频率相干。糖尿病经常伴随反应时间延长和注意力下落。
随着CT及MRI等影象学技术的发展及临床运用的普及，发现与同年龄对比组相比，糖尿病患者的脑组织明显萎缩，脑室增大。在磁共振中显示患者海马及杏仁核萎缩，且此萎缩与脑血管病变无关。
目前对糖尿病脑病的诊断缺少金标准，主要依托临床表现，无特异的辅助检查手段。
糖尿病脑病的医治，要在控制糖尿病及并发症的基础上进行。适当的医护措施可增进其一般健康水平和延缓其精神衰退进程，良好的环境和生活安排（包括饮食、睡眠），多与家属接触和安排适当活动等一般处理，也很是重要。
1．药物医治大凡改良认知功能的药物都可在糖尿病脑病中使用。
⑴脑血管扩大剂：如尼莫地平、海得琴等。
⑵抗胆碱能药物：如他克林、艾斯能等。
⑶神经营养剂：如脑活素、胞二磷胆碱、大脑组织液等。
⑷神经肽：神经肽的研究给痴呆带来新的希望。如神经生长因子，可增进神经细胞生长。
⑸中草药：植物材料具有纯天然和副作用少等优点。既往研究表明，一些植物提取物具有抗氧化和抗炎作用(如白藜芦醇、芝麻酚、姜黄素等)，还有些植物材料来源于中药材、藏药或地方药(如桃叶珊瑚苷、红景天、辣木籽、人参、银杏叶等)，均显示对糖尿病中枢神经损伤具有医治效果。推测其机制可能与抑制神经元细胞凋亡，增强海马细胞突触信息传递，改良突触可塑性，防治神经退行性变，激活神经营养因子等相干。
2．心理治疗对糖尿病脑病是十分有效。经常使用的是行动疗法，可改正患者的不良行为，如吸烟、饮酒、高脂饮食，通过塑造、嘉奖、惩罚等手段改良整体认识功能。另一种是支持疗法，环境支持对患者很重要，包括躯体活动、认知功能、情感和人际关系训练等，提供患者感受愉快、关爱、减少抑郁的条件。系统与专业化的心理治疗可提高痴呆患者的生活质量，延缓生命。
3．康复医治糖尿病脑病医治的终究目的不是改良患者的认知功能，而是从根本上提高糖尿病人的生活质量，减轻其痛苦。故临床上在药物医治的基础上辅助以康复医治，例如针灸、运动和低剂量辐射等疗法，能有效改良预后。
⑴针灸疗法：针灸在糖尿病中运用可追溯至晋代，《针灸甲乙经》对应用取穴医治糖尿病做了首次记载。临床研究发现，单独用针刺、艾灸或针刺加艾灸胃脘下俞穴，均具有降血糖作用。刘乃明等取脾俞、肾俞、足三里、三阴交、胃脘下俞等穴采取穴位埋线法治疗，20d一次，2次一个疗程，同时服用逍遥散。结果显示，糖尿病脑病等并发症的发生率明显下降。其机制可能与针灸疗法能有效减缓糖尿病脑病症状，具有保护胰岛细胞、改良血液循环、下降血糖等作用有关。
⑵运动疗法：运动能增强糖尿病患者骨骼肌细胞转运蛋白的含量，增进组织利用葡萄糖。运动后肝脏和肌肉又将葡萄糖转化为肝糖原和肌糖原贮存，延续下降血糖，因此长时间规律的运动能使血糖得以控制。现有的运动疗法主要包括步行、慢跑、骑自行车、游泳、打太极拳等。
参考文献
1．孙海鸥，殷玉华，姬秋和．糖尿病脑病．国外医学内分泌分册，；24（2）：．
2．耿慧，钟远.糖尿病认知功能研究进展.实用老年医学，；22(3):-30.
3．郭灵，崔卫刚，蓝玲，等.1型糖尿病脑病大鼠空间学习记忆与海马齿状回神经干细胞增殖的视察.解剖学研究，；31:99-.
4．王悦，徐晓云.糖尿病脑病研究进展.中华现代内科学杂志，；5(5):-.
5．徐敏，杨红英.氧化应激与糖尿病脑病.国际检验医学杂志，；29(8):-30.
6．李剑敏，万丽，王蓉蓉，等.银杏叶提取物对Ⅰ型糖尿病大鼠认知功能及海马神经细胞凋亡的影响.中国病理生理杂志，；26(2):-71.
7．蔺勇，张朝东.红景天苷对糖尿病脑病模型大鼠的神经保护作用.中国老年学杂志，；9(7):-90.
8．刘冰，应栩华，王永明，等.辣木籽对大鼠糖尿病脑病的神经保护作用.长春中医药大学学报，；26(2):-80.
9．GispenWH,endsNeurosci,；23（11）:-.
10．PeilaR,RodriguezBL,WhiteLR,urology,；63（2）:-.
11．JansonJ,LaedtkeT,ParisiJE,abetes,；53（2）:-.
12．SimaAA，C-peptidereplacementthemissinglinkforsuccessfultreatmentofneurological
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