CAD缺乏症的临床和基因谱扩展一种可通过
双等位CAD基因变异导致CAD缺陷(或早期婴儿癫痫性脑病-50，EIEE-50)，是由于嘧啶从头合成缺陷导致的，该疾病可以通过尿苷补救途径进行治疗。
来自比、奥、法、德、希、美等多个国家学者于年8月21日在《GeneticsinMedicine》上联合发表了题为《ExpandingtheclinicalandgeneticspectrumofCADdeficiency:anepilepticencephalopathytreatablewithuridinesupplementation》的研究文章。通过对20例患者的深入研究证实CAD缺乏症是一种进行性早期婴儿型癫痫性脑病，伴有反复发作癫痫持续状态、技能丧失和红细胞生成障碍性贫血。
CAD缺乏症的一个常见特点是运动障碍，可能会出现轻度病程，并伴有孤立的发育迟缓/智力残疾以及新生儿癫痫发作。由于没有可用的生物标记物，CAD缺乏症的诊断依赖于基因测试和患者来源成纤维细胞的功能验证。针对10例患者补充尿苷、一磷酸尿苷或三乙酸尿苷是安全的，并在大多数患者中取得了显著的临床改善。
在文章中研究者建议：对于所有发育迟缓/智力残疾，癫痫和贫血的患者试用6个月的尿苷或单磷酸尿苷的治疗；对于所有癫痫持续状态的患者以及所有新生儿癫痫发作的患者进行尿苷（单磷酸盐）补充治疗，直至CAD基因检测结果确定为阴性或在6个月补充治疗后病程无改善后停止使用。同时建议将CAD缺乏症纳入新生儿遗传代谢病筛查。
嘧啶核苷酸在核酸代谢、蛋白质糖基化、脂质代谢、多糖生物合成、信号转导和增殖中起关键作用。尿苷-5-单磷酸（UMP）是嘧啶代谢中的主要代谢产物，所有其他嘧啶均来自该代谢产物。
CAD蛋白具有四种催化酶活性（谷氨酰胺酰胺转移酶，氨基甲酰磷酸合成酶2，天冬氨酸转氨甲酰酶和二氢乳清酶），并催化UMP从头合成的前三步，后续则由二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）和UMPS（含有乳清酸磷酸核糖基转移酶和乳清酸5-磷酸脱羧酶）催化UMP的合成。UMP亦可以通过补救途径从尿苷合成。
该途径的酶缺乏可导致先天性代谢缺陷病：UMPS缺乏症（乳清酸尿症），DHODH缺乏症（Miller综合征）和CAD缺乏症（早期婴儿癫痫性脑病50）。CAD缺乏症的特征是全面发育迟缓（GDD），技能丧失，难治性癫痫，脑萎缩和红细胞生成障碍性贫血。
图1嘧啶从头合成与补救途径和CAD缺乏症患者的神经影像学图片。（a）嘧啶合成：从头与补救途径，（b，c）CAD缺乏症患者MRI图像：（b）小叶裂隙扩张，表明小脑萎缩（患者UP4，年龄4岁）；（c）小脑和脑萎缩表现为侧脑室和脑外间隙扩张（患者UP5，年龄5.5岁）。
入组患者的CAD变异
通过国际合作，本研究入组了17例患者，其中已发表的患者4例（F1:II.2，F1:II.3，F2:II.2和F3:II.4），未发表的患者13例（UPX）。另外从文献中提取了另外三名患者的数据（UPD，F9，FiN），使CAD缺乏症的患者增加至20例。患者通过外显子组测序，多基因panel或Sanger测序发现了CAD基因的变异。
在CAD（NM_）中总共发现了19种不同的变异，其中7种变异为已发表变异。这19个变异中6个功能丧失（LoF）变异和13个错义变异。图2概述了所有变异发生区域的保守性，预测的氨基酸变化，ACMG评级以及gnomAD中的频率。
图2CAD基因变异的分布
入组患者的临床表型
本研究共计入组9名女性，11名男性，共20例患者。其中18名高加索人，2名亚洲人。患者年龄的中位数为15个月（范围3天至7岁），患者的临床表现有GDD/ID，癫痫发作持续状态，癫痫性脑病，贫血，发育倒退、共济失调、肌张力减退、自闭症特征和未能茁壮成长等。最后一次随访的中位年龄为6岁（9个月至43岁），三名患者死亡的中位年龄为5岁（4至9岁）。在疾病过程中，除两名患者外，所有患者均出现GDD和/或智力障碍（ID），除两名患者外均出现癫痫发作（18/20；90%），除UP8外，所有患者均出现贫血，这可能归因于UP8年龄仅9个月大，CAD缺乏导致的贫血症状尚未显现。影像学异常包括小脑萎缩。本研究未发现基因型-表型的明确关联关系。
CAD缺乏症患者的治疗
CAD缺乏症患者来源的成纤维细胞的体外功能研究研究表明，CAD缺乏的成纤维细胞中嘧啶核苷酸的浓度降低。培养基中尿苷的补充可弥补这些细胞中嘧啶核苷酸水平的降低（图3）。这意味着嘧啶补救途径能够完全补充嘧啶核苷酸，并且恢复依赖于嘧啶代谢物的生化过程。
有9例患者接受尿苷或UMP治疗，1例患者接受了尿苷三乙酸酯（FDA已批准用于UMPS缺乏症的治疗）的治疗。开始治疗的中位年龄为5岁，尿苷的处方剂量范围为67至mg/kg/day，分三次服用。个体治疗持续时间为5至48个月（中位数15.5个月），在任何治疗的个体中均未发现副作用。
图3CAD缺乏症患者细胞系(F2:II.2，UP1.1，UP5)与对照细胞系补充尿苷（5μM）和无尿苷的效果
在接受治疗的患者中有8人在三个月内贫血和异形红细胞增多症被治愈，只有在UP7在治疗6个月后仍有轻微贫血和异形红细胞增多。7例患者的癫痫发作得到控制和改善，其中4例复发性癫痫持续状态患者中，治疗期间未出现癫痫持续状态。6例患者，开始补充尿苷后，抗癫痫药的服用逐渐减少。在4例患者中，观察到了发育迟缓的改善，比如恢复了独立行走的能力，通过学习可以使用三个以上单词的句子来沟通等。
本研究在治疗过程中使用了三种药物，尿苷(uridine),尿苷-5-单磷酸（UMP）和尿苷三乙酸酯（UT，uridinetriacetate）。目前只有UT是FDA批准用于治疗UMPS缺乏症的患者。市面上如果购买不到尿苷，可以购买UMP用于治疗，效果也非常显著。如果治疗的起始剂量为mg/kg/day,尿苷的花费为02.欧元/kg/day(相当于人民币1.57元kg/day)；UMP的花费为0.5欧元/kg/day(相当于人民币3.93元/kg/day;UT的花费为22.5美金/kg/day(相当于人民币.32元/kg/day)。
结论及建议
CAD缺乏症是一种可治疗的先天性代谢缺陷病，该病通常表现为进行性早期婴儿癫痫性脑病，伴有癫痫持续状态反复发作，技能丧失，运动障碍和红细胞生成障碍性贫血。没有癫痫发作的患者表现DD/ID，病程较轻。由于没有可用的生物标记物，CAD缺乏症的诊断依赖于基因测试。对于CAD缺乏症患者补充尿苷治疗是安全的，并且在大多数患者中表现出显著的临床改善。
因此，建议对所有发育迟缓/智力残疾，癫痫和贫血的患者试用6个月尿苷或单磷酸尿苷补充治疗；对于新生儿癫痫发作的患者建议进行尿苷（单磷酸盐）补充治疗，同时进行CAD基因检测。如果CAD基因检测结果为阴性或在6个月补充治疗后病程无改善，可以停止用药。由于缺乏可用的生物标志物，CAD缺乏症的诊断完全依赖于基因检测。因此建议将CAD缺乏症纳入新生儿遗传代谢病筛查，以便及早发现异常后开始尽早治疗。
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