一文读懂失代偿期肝硬化与肝性脑病
肝性脑病是由于肝功能不全和/或门体分流而导致的脑功能障碍[1]。继发于病毒性肝炎及其他慢性肝病的肝硬化是我国肝性脑病的最主要病因。失代偿期肝硬化与肝性脑病有什么因果联系，出现肝性脑病对肝硬化患者意味着什么，有什么好的应对措施？通过下文，我们来一探究竟。
肝性脑病是肝功能
失代偿的标志之一
根据AASLD/EASL指南[2]，肝性脑病是指肝功能不全和/或门体分流引起的脑功能障碍，表现为一系列神经/精神异常，范围从亚临床改变到昏迷不等。一个肝性脑病的诊断，需涵盖基础肝病、肝性脑病的严重程度、肝性脑病病程以诱发因素等指标（表1）。其中，失代偿期肝硬化是我国最常见的肝性脑病病因。
表1肝性脑病的表述和分类[YH1]
分型
分级
病程
自发或
有诱因
A型（急性肝衰竭相关）
轻微型肝性脑病（MHE）
隐匿性肝性脑病（CHE）
自发性
B型（门体分流相关，无肝细胞损伤）
1级
2级
显性肝性脑病（OHE）
有诱因
C型（肝硬化相关）
3级
4级
肝硬化早期，多数患者没有明显的症状，有较好的生活质量，这个阶段被称作代偿期肝硬化。而随着疾病的继续进展，由于门静脉压力升高、肝功能恶化，患者出现明显的临床症状和体征，此时被称作肝功能失代偿（失代偿期肝硬化）。肝性脑病正是这些表现之一，它和腹水、上消化道出血以及黄疸等标志着肝硬化进入失代偿期。一旦发生失代偿，肝硬化即成为一种伴有多器官/系统功能障碍的全身性疾病，患者通常会更快进展至死亡或需要肝移植[2]。
当前肝硬化肝性脑病的发生率报道不一，但人们已经认识到，多数肝硬化患者在病程的某一时期会发生一定程度的MHE，其在整个肝硬化病程中的发生率为30%～84%[3]。国外数据显示，失代偿期肝硬化患者中16%~21%存在显性肝性脑病[4,5]，而累积数字表明，在肝硬化病程中，30%~40%的患者会在某个时间点发生显性肝性脑病[6]。
不难理解，进展到失代偿期的患者的预后不会太好，而肝性脑病正是终末期肝病患者的主要死因之一[1]。北美终末期肝病研究联盟（NACSELD）针对例住院肝硬化患者（例患有肝性脑病）进行了研究，结果发现，肝性脑病与肝硬化患者的死亡具有独立相关性，肝性脑病的严重程度与院内死亡率和30天死亡率显著相关（OR=3.3，P0.）[7]。
此外，在基础肝病得到成功治疗之前，肝性脑病还有很高的复发风险。有过显性肝性脑病发作的患者1年时的脑病复发累积风险高达40%[8]。并且即便是程度最轻的肝性脑病，也会降低健康相关生活质量，并且是严重肝性脑病发作的危险因素。
一句话总结：
出现肝性脑病意味着肝功能失代偿，有高复发风险，显著增加患者死亡率。
失代偿期肝硬化时发生肝性脑病的机制：氨中毒仍是核心
失代偿期肝硬化的临床表现可归因于外周动脉血管扩张导致的高动力循环综合征，近年来，新的证据提示，异常的细菌易位/全身炎症在肝硬化失代偿中发挥了核心作用[9]（图1）。微生物群系变化和肠道渗透性增加，导致细菌和细菌产物在全身播散（病原体相关分子模式，PAMPs），以及病变肝脏（因局部炎症和细胞凋亡及坏死所致）释放相关分子（损伤相关分子模式，DAMPs），其下游的一系列事件会促使循环功能障碍的发生。随着这一机制的阐明，针对这些关键事件的治疗措施（如使用利福昔明针对肠-肝轴紊乱的治疗）也开始取得疗效。
具体到肝性脑病的发生，目前观点认为氨中毒学说仍是核心，此外，炎症反应损伤和其他毒性物质也发挥了一定作用。简言之，肝硬化门静脉高压时，肝细胞功能障碍，导致机体对氨等毒性物质的解毒功能降低，同时门-体循环分流使大量肠道吸收入血的氨等毒性物质绕过肝脏直接从体循环进入脑组织，损伤脑细胞、干扰脑细胞功能、影响神经递质等，最终导致脑病的发生。
一句话总结：
肠-肝轴紊乱促使肝脏失代偿，解毒功能受损，以氨为代表的毒性物质进入脑组织导致脑病。
失代偿期肝硬化其他并发症（腹水、自发性细菌性腹膜炎、上消化道出血等）可诱发肝性脑病
临床上，90%以上的轻微型肝性脑病/肝性脑病存在诱发因素。要注意，肝脏失代偿的其他临床表现，如腹水、上消化道出血、感染等，其本身以及针对它们的治疗措施也可成为肝性脑病的诱发因素。
感染：多种机制导致肝硬化容易发生感染，同时，感染也是肝性脑病最常见的诱发因素。感染包括腹腔、肠道、尿路和呼吸道等感染，尤以腹腔感染最为重要（自发性细菌性腹膜炎）。
腹水：腹水是失代偿肝硬化患者最常见的并发症。大量放腹水后的腹腔穿刺术后循环功能障碍（PPCD）以及使用利尿剂过度利尿导致容量不足性碱中毒和电解质紊乱等，都可诱发肝性脑病。
消化道出血：消化道出血是仅次于腹水的第二大常见失代偿事件。其主要并发症包括细菌感染、肝性脑病和肾功能恶化。出血当天或其后几天均易诱发肝性脑病。另外，隐匿性消化道出血也可诱发肝性脑病。
经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）治疗：TIPS是顽固性腹水的有效治疗方法之一，近年来在消化道出血的治疗中也表现出疗效。但由于治疗后门体分流的缘故，肝性脑病是TIPS（特别是裸支架）术后的主要并发症，显性肝性脑病发病率可高达50%[10]。
此外，电解质和酸碱平衡紊乱、高蛋白饮食、低血容量、腹泻、呕吐、便秘，以及使用苯二氮?类药物和麻醉剂，以及使用质子泵抑制剂等都是肝性脑病的诱发因素。
一句话总结：
同为“肝脏失代偿”这根藤上结出的苦果，腹水、消化道出血、感染本身及治疗都可能成为肝性脑病的诱发因素。
预防显性肝性脑病，改善患者预后
肝硬化性肝性脑病是肝脏失代偿的结果，当前研究证实，基于针对性改善肠-肝轴的治疗策略具有降低失代偿期肝硬化患者进展风险的潜在获益，这些策略包括使用抗生素（即利福昔明）、改善紊乱的全身循环功能（即长期使用白蛋白）、减轻炎症状态（即他汀类药物）和降低门静脉高压（即β受体阻滞剂）等[9]。
具体到肝性脑病的管理，早期识别、及时治疗是改善肝性脑病预后的关键。当前常规仅针对显性肝性脑病进行治疗。治疗原则包括及时清除诱因、尽快将急性神经精神异常恢复到基线状态、一级预防及二级预防。预防显性肝性脑病的发生，对于改善患者预后，减少患者的住院、提高患者生活质量、延长患者生存有着重要的意义。
一级预防
对肝硬化、肝衰竭、TIPS术后患者等有肝性脑病高风险但尚未发生肝性脑病的患者，应密切观察患者病情变化，并定期对患者进行神经生理学、神经心理学、影像学等轻微型肝性脑病的筛查，一旦诊断，需要立即治疗，以免进展至显性肝性脑病。一级预防的重点是治疗肝脏原发疾病及营养干预。
二级预防
在首次显性肝性脑病发作后，采取措施预防肝性脑病的复发。重点是患者及其家属健康教育、控制血氨升高及调节肠道微生态。EASL/AASLD指南[2]建议将乳果糖用作显性肝性脑病首次发作的二级预防，如果对乳果糖不耐受，则使用利福昔明。另外，对于有过显性肝性脑病发作，使用乳果糖治疗的患者，加用利福昔明可有效维持肝性脑病的缓解。欧美指南中指出，在乳果糖的基础上加用利福昔明预防显性肝性脑病复发是有效的治疗手段。乳果糖加利福昔明也被推荐用作肝性脑病二次发作后的预防复发手段。
治疗
对于显性肝性脑病发作的患者，控制诱发因素是治疗显性肝性脑病的重中之重，近90%的患者在纠正诱发因素后脑病就可以得到控制。高血氨是肝性脑病发生的重要因素之一，因此降低氨的生成和吸收非常重要[1,2]。当前主要推荐非吸收双糖、支链氨基酸、肠道不吸收抗生素等。其中，α晶型利福昔明除可改善认知功能、降低血氨外，还可减少内毒素血症和改善肝硬化患者的血流动力学，可降低肝硬化其他多种并发症的发生风险。
参考文献：
1.中华医学会肝病学分会.肝硬化肝性脑病诊疗指南.传染病信息.；31(5):-.
2.AASLD,EASL.HepaticEncephalopathyinChronicLiverDisease:PracticeGuidelinebytheEuropeanAssociationfortheStudyoftheLiverandtheAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases[J].JournalofHepatology,,61(3):-.
3.林言，范燕萍.肝硬化患者的神经心理测试及轻微型肝性脑病调查［J］.中华肝脏病杂志，，19(1):65-66.
4.D’AmicoG,MorabitoA,PagliaroL,etal.Survivalandprognosticindicatorsin
