抗NMDAN甲基D天冬氨酸受
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20世纪60年代，Brierley等和Corsellis等首先报道了选择性累及边缘性结构(海马、杏仁核、下丘脑等)的一类中枢神经系统炎性疾病，称为边缘性脑炎(limbicencephalitis，LE)[1]。由于最初的病例多伴有小细胞肺癌、乳腺癌以及淋巴瘤等，通常认为LE与肿瘤相关，或称之为副肿瘤性边缘性脑炎(paraneoplasticlimbicencephalitis，PLE)[2]。年，Vitaliani[3]等发现可能存在一种新的边缘叶副肿瘤性脑炎，其受累患者均为伴有良性畸胎瘤的年轻女性，患者体内存在一种主要表达于海马神经元细胞膜的不明抗原，这种脑炎症状严重，具有潜在致死性。年Dalmau等[1]在此类患者体内发现了抗海马和前额叶神经元细胞膜的抗NMDA受体抗体，并提出了抗NMDA受体脑炎的诊断。抗NMDA受体脑炎的具体发病率不详，Granerod[4]报道在英国该病约占脑炎病因的4％，在急性免疫介导性脑炎中仅次于急性播散性脑脊髓膜炎位居第二。
1.发病机制：NMDA受体是中枢神经系统内一类重要的兴奋性氨基酸—谷氨酸受体。NMDA受体在调节神经元的存活、参与突触信号传导及可塑性形成等方面发挥重要作用。该受体的过度激活导致的细胞毒性作用可能是癫痫、痴呆及卒中等的潜在发病机制[5]，而其活性降低则可导致精神分裂症样表现。NMDA受体包括连接甘氨酸的NRl及连接谷氨酸的NR2(A、B、C、D)亚单位，研究表明NRI亚单位是导致NMDAR脑炎的主要分子靶位[6]。
抗NMDA受体抗体脑炎发病机制尚未完全阐明，既往研究显示，因肿瘤抗原与神经系统细胞表达的抗原有相似性，攻击肿瘤抗原的抗体可以导致中枢神经系统(CNS)炎症反应而致病[7]。非副肿瘤性患者因多数有前驱流感样症状，脑脊液内淋巴细胞增生，提示病原感染可能，但患者脑脊液、活体组织检查或尸检脑组织均无病原证据。故病原体可能参与了免疫激活或作为非特异性感染通过改变血脑屏障通透性而使免疫反应物质进入脑组织中[1]。此外，一些患者在接种疫苗后患该病。亦有文献报道1例3岁的患儿染色体中发现了6p21.32微缺失，缺失部分包括编码人类白细胞抗原(HLA)的基因，可能导致了其具有的自身免疫倾向[8]。
Dalmau等[5]研究从抗NMDA受体脑炎患者脑脊液或血清中分离出IgG，并与大鼠的海马神经元共培养，发现神经元上NMDA受体的表达降低，而培养液中去除了患者的抗体后，NMDA受体又得以恢复。NMDA受体抗体可以选择性减少NMDA受体表面蛋白与抗原决定簇，而不影响其他谷氨酸受体或突触蛋白的定位及表达。体内试验将患者的抗体输入大鼠海马可降低其NMDA受体表达；注入啮齿类动物的前额区，可促进皮质运动反应系统的传入，提示了谷氨酸能通路被过度激活[9]。研究表明，抗NMDA受体脑炎是一类由于神经元表面NMDA受体可逆性减少所致的神经元功能障碍性疾病，而非不可逆的退行性变。临床证据也表明抗NMDA受体抗体为该病的致病原，脑脊液或血清抗体滴度与临床表现相关。
2．临床特点：本病多见于年轻女性，59%患者伴有畸胎瘤，大部分位于卵巢，偶尔也可发生于纵隔、睾丸。本病的临床表现具有一定特征性，多数患者病前有发热、头痛及非特异性类病毒感染样症状。约77%患者以精神症状为首发症状，包括焦虑、易激惹、怪异行为、妄想或偏执、幻视或幻听等，并以此首诊于精神科医生；部分患者出现短时记忆丧失。多数患者（约2/3）发病3周内出现惊厥发作，以全身强直阵挛发作最常见；约88%的患者出现意识水平降低，病情进展出现类似紧张型精神分裂症样状态，激惹兴奋与运动不能交替出现，对刺激反应减弱或矛盾反应（如对疼痛刺激无反应，抵制睁眼）；一些患者表现喃喃自语、模仿语言或缄默。在此阶段，多数患者出现运动障碍、自主神经功能紊乱及中枢性通气不足。口面部不自主运动是最常见的运动障碍，表现为怪相，强制性的下颌张开或闭合，严重者可导致口唇、舌体受伤或牙齿断裂，还可出现手足徐动/舞蹈样动作、四肢强直扭转等。约69%患者出现自主神经功能紊乱包括心律失常、各种心动过速或心动过缓、瞳孔散大、呼吸急促、出汗、血压升高或降低等。约66%患者出现中枢性通气不足，需要机械通气辅助呼吸[5]。患者常出现持续较长时间的睡眠障碍如失眠[10]。多数患者临床症状比较严重，有潜在致命的可能性[11]。
近期该病在儿童和青少年中逐渐被认识，但目前国内关于儿童抗NMDA受体脑炎的相关文献很少。有学者总结≤18岁儿童和青少年抗NMDA受体脑炎患儿约占病例总数40%，儿童患者在临床表现方面与成人相似。但由于儿童精神症状难于被发现，故儿童患者多以一侧肢体肌张力障碍、语言障碍或惊厥而就诊；儿童患者出现运动障碍约占84%，严重者可出现发作性角弓反张、肌张力障碍性姿势异常和眼动危象。儿童患者常发生自主神经功能障碍，但多不严重，常见唾液分泌亢进和尿失禁，很少有患儿需安装心脏起搏器。中枢性通气不足在儿童患者中发生率低，约23%患儿需机械通气呼吸支持。失眠亦为常见显著症状，严重患儿尽管使用多种镇静剂仍数天不睡[12]；另外有因吞咽功能障碍引起进食困难的儿童个例报道[13]。
3.实验室检查:本病血清学检查通常无特异性，肿瘤标志物亦无明显异常，极少数患者可有癌胚抗原(CEA)、癌抗原(CAl25)和甲胎蛋白(AFP)水平升高。脑脊液检查一般无特异性，可出现非特异性炎性改变[5]，60%左右患者可见寡克隆区带[14]。血清和脑脊液相关病原学、风湿免疫性疾病、甲状腺自身抗体以及副肿瘤综合征的相关检查均阴性。本病特异性检查为血清和脑脊液抗NMDA受体抗体检测。伴有肿瘤的患者抗体滴度较无肿瘤者高，且与症状严重程度相关，症状改善后抗体滴度平行降低，而未改善者抗体滴度持续增高；如诊断延迟，或患者接受PE或IVIG治疗后抗体可能仅在脑脊液中测得[5,14]。也有学者推测[15]不伴肿瘤的抗NMDA受体脑炎患者的抗体可能产生于中枢神经系统并通过受损的血脑屏障进入外周血，故部分患儿仅在脑脊液中检测到抗NMDA受体抗体。
头部MRI多无特异性，约55％的患者可有FLAIR或T2W信号异常，主要出现于颞叶中部、大脑皮质，部分患者可出现大脑皮质、脑膜或基底节轻度或暂时性强化。脑电图可见广泛或局限于额颞慢波或δ波，但无特异性。胸腹部、盆腔CT和超声检查用于查找肿瘤，以女性卵巢畸胎瘤最常见[5]。儿童患者肿瘤发生率低，≤18岁患儿肿瘤发生率约占31%，而≤14岁发生率仅为9%[12]。
4.诊断和鉴别诊断:对于抗NMDA受体脑炎目前尚无统一诊断标准；年龄小于50岁，尤其是儿童或少年，出现急性精神行为异常、异常姿势或运动（主要是口面部及四肢运动异常），惊厥发作，自主神经功能紊乱、通气障碍；常伴有（1）脑脊液淋巴细胞增多或寡克隆区带阳性；（2）脑电图罕见痫样放电，但常为慢波、无规律活动，多数与异常运动无关；（3）头颅MRI正常或FLAIR/增强相短暂异常信号;在排除其他疾病后均应考虑本病的可能。血或脑脊液中检出NMDA受体抗体则可确诊[2,14,16]。多数患者在神经症状出现3周至4个月期间发现肿瘤。因潜在肿瘤的持续存在可导致病情反复恶化，所有患者均应检测并寻找潜在的肿瘤，特别是卵巢畸胎瘤或睾丸生殖细胞瘤。尤其对复发或仍残留症状的患者[14]。Florance等[16]提出尽管儿童患者肿瘤发生率低于成人，仍建议至少在患病2年内定期进行腹部、盆腔超声或MRI/CT扫描。
抗NMDA受体脑炎的临床经过比较具有特征性，但早期仍然需要与单纯疱疹病毒性脑炎、其它自身免疫性脑炎及精神障碍等[17]进行鉴别。单纯疱疹病毒性脑炎起病更急，常有发热、局灶性神经功能缺损以及进行性意识水平下降，头MRI显示颞叶病变范围更广并可有出血性改变，脑脊液中可发现病毒学的相关证据。其它自身免疫性脑炎如抗Hu、CV2、Ma2等神经元内抗体脑炎、桥本氏脑病等，在临床表现上难以与抗NMDA受体脑炎鉴别，需进行血清和脑脊液相关特异性抗体确诊；具有精神行为异常，尤其以此症状起病的患儿，须与精神障碍鉴别。
5.治疗及预后：该病尚未建立标准化治疗方案，治疗尚处于积累经验阶段，主要为免疫治疗和肿瘤切除。目前把皮质醇激素、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换作为一线免疫治疗。有肿瘤患者经一线免疫治疗和肿瘤切除后，80％的症状有显著改善[14]。但上述免疫治疗对于约30-40%患者疗效差。临床无缓解的患者需要使用二线免疫治疗如环磷酰胺或利妥昔单抗。关于利妥昔单抗治疗有效的报道越来越多，该药多与皮质醇激素、免疫球蛋白联合使用或在一线免疫治疗后使用[18,19]。同时还需对症治疗，如抗癫痫、抗精神病、机械辅助通气等[14]。
本病临床恢复慢，常需数月[10,11]。Iizuka等[20]通过对抗NMDA受体脑炎患者头颅核磁的长期研究观察提出该病所致的脑损伤是可逆转的。文献报道报道约75％的患者完全康复或仅遗留轻微残障，其中约85％存在额叶功能失调的表现，包括注意力涣散、计划性降低、冲动和行为失控；约27％有明显的睡眠障碍，如睡眠过度和睡眠颠倒。20％～25％的患者可能会复发[5,14]。有学者建议患者在病情稳定后仍需激素或免疫抑制剂治疗约1年左右以防复发[14,15]。
抗NMDA受体脑炎作为一种新的免疫介导的脑炎，其发病机制尚未完全阐明。随着对该病的认识，儿童发病率比想象的高，并且该病在男童亦可见。临床表现与成人患者相似，但少见肿瘤，自主神经功能紊乱及低通气在儿童患者中发生率低，且程度轻[12]。所以对于出现急性行为改变、惊厥、意识水平下降、肌张力障碍或运动失调的患儿，应想到该疾病的可能，并尽快查找肿瘤以及检测抗NMDA受体抗体以尽早明确诊断；一旦明确诊断后应及时予以免疫治疗，如发现肿瘤即使良性也应尽早切除，多数患儿预后良好。
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