肝性脑病的发病机制及其诊疗进展
本文原载于《国际流行病学传染病学杂志》年第3期
肝性脑病（HE）是一种以代谢紊乱为基础的精神神经异常综合征，常由严重肝病或各种门静脉-体循环分流异常导致[1]。病程中随着肝功能的衰竭和恶化，患者的中枢神经系统功能也随之受损，在疾病早期，慢加急性肝衰竭患者可表现出认知功能障碍和行为异常，而严重的急性肝衰竭可引起脑细胞的肿胀，导致患者昏迷并完全失去大脑功能。慢性肝病患者出现的肝衰竭HE是可逆且可控的，而新发的急性（暴发性）肝衰竭HE因伴随血氨水平的迅速上升，引起大脑弥漫性脑水肿和脑干的结构性损伤，使得病情更难以控制，预后更差。
虽然HE的发病机制尚不明确，但它是患者处于肝病晚期的临床标志，预示着进展恶化的疾病状态。肝硬化患者第1年的死亡率超过50%，严重HE是其独立危险因素[2,3]。尽管肝硬化患者在等待肝移植的过程中可能死亡，但HE并不是限制肝硬化患者进行肝移植的决定性因素[4]。暴发性肝衰竭患者从HE快速进展到脑水肿阶段是导致其高死亡率的重要原因，而接受肝移植的患者其死亡率显著降低。尽管只有20%的暴发性肝衰竭患者接受肝移植治疗[5]，但是患者移植后5年生存率超过70%[6]。本文主要对HE的发病机制、诊断以及治疗方法进行综述。
一、HE的发病机制
氨中毒假说是HE发病机制的经典假说之一。血氨来源于肠道细菌和黏膜酶分解消化蛋白质后释放。正常代谢途径是氨进入肝脏的门静脉循环，并通过尿素肠肝循环转化成尿素随尿液排出。肝衰竭患者肝清除氨不足或肠道产氨增加使得血氨积聚并进入到体循环中。HE可由高血氨引起神经细胞功能障碍所致，但其发病也受多种因素影响。高氨血症时，星形胶质细胞中的谷氨酰胺合成酶可将穿过血脑屏障的氨和谷氨酸转化为谷氨酰胺，它可作为渗透物诱导胶质细胞水肿并形成脑水肿[7]。此外血氨通过改变星形胶质细胞线粒体的通透性而引起脑代谢障碍和中枢神经系统功能紊乱[8]。高血氨可引起星形胶质细胞肿大苍白（染色质减少）而转变成阿尔茨海默Ⅱ型星形胶质细胞，但这只发生在病程较长的慢性肝病患者中[9]。氨是导致兴奋性神经递质减少的神经毒性物质之一。研究发现使用氟马西尼[一种γ-氨基丁酸（GABA）-苯二氮卓类受体拮抗剂]治疗HE患者后，可以明显改善其临床症状和脑电图结果，表明苯二氮卓类物质可能与HE的抑制状态有关[10]。另外，研究发现高氨血症将导致星形胶质细胞减少对GABA的吸收，使GABA受体的传入电位增高，氯离子通道开放，使氯离子内流，进而在神经元突触后膜形成抑制电位，产生中枢抑制作用[11]。同时，高血氨环境可导致转位蛋白表达增加，诱导神经类固醇合成增多，后者可通过改变GABA受体的结合位点，增加氯离子细胞内流，增强GABA的抑制作用，进而导致脑干网状结构中的上行激动系统功能异常，形成中枢抑制，患者可出现昏迷甚至意识障碍[12]。近年锰在HE发病中的作用也受到了重视。研究发现，HE患者可在磁共振成像上发现脑基底节区尤其是苍白球区异常，其可能原因与血锰含量升高有关[13]。锰与线粒体有较高的亲和力，大量锰进入富含线粒体的神经细胞和突触中可引起自由基增加，损伤神经元功能，破坏突触的传递功能[14]。晚期肝病患者合并感染或败血症后常出现HE，表明细菌感染和炎症反应可能在HE的发生中扮演重要角色，其细菌代谢产生的有毒物质或者炎性因子通过血脑屏障增加氨诱导的神经毒性，可加重HE的神经认知功能障碍[15]。研究表明，低钠血症是HE发病的独立危险因素之一，其机制是当血钠降低时，为维持细胞内外渗透压平衡，细胞外水转移入细胞内，从而导致脑细胞水肿，脑代谢功能发生障碍[16]。此外，经颈静脉肝内门体分流术也可能是HE的发病机制之一，这部分术后患者约有30%~50%的比例可能并发HE或出现原有的HE恶化，可能原因是术后血氨水平的急剧上升[17,18]。
HE的发病机制较为复杂，目前尚未完全阐明，而高氨血症是其核心机制之一，其治疗重点也在于降低患者的血氨水平。但也有研究表明，肝硬化患者血氨水平与HE的严重程度并非呈线性或指数相关，长期的血氨增加也不一定导致HE。而暴发性肝衰竭患者发生HE与其血氨水平相关性更强，动脉血氨水平超过μmol/L，脑水肿的风险明显增加。
二、诊断
目前常用的HE临床诊断方法包括生物标志物检测、神经心理、神经生理测试以及影像学检查等。
1．生物标志物
有学者研究发现，3-硝基酪氨酸、瓜氨酸及蛋氨酸含量在隐匿性HE患者血清中明显升高，其中Montoliu等[19]发现3-硝基酪氨酸对轻微型HE诊断的灵敏度及特异性均高，可用作患者预后评价的指标。也有研究认为炎症反应参与了HE的发生，因此认为IL-6和IL-18等炎症介质可作为检测HE的指标[20]。此外，有研究发现，粪便中的钙卫蛋白与HE的发生显著相关，并且根据钙卫蛋白的含量可反映HE的West-Haven分级[21]。还有学者用色谱法检测肝硬化患者呼出的气体以区分出HE患者[22]。但这些诊断方法的准确性和可靠性仍需大规模临床试验验证。
2．神经心理学
由于轻微型/隐匿性HE常有认知障碍和神经心理学问题，因此可将神经心理学测试作为诊断依据，主要包括HE心理测试评分（PHES）、简易智能量表（MMSE）、控制性抑制试验（ICT）和Stroop试验。其中Bajaj等[23]研究表明Stroop评分与患者的终末期肝病模型评分密切相关，当使用测试时间截断值为.9s时，Stroop测试诊断轻微HE（MHE）的灵敏度为78%，特异性为90%，可作为诊断MHE的有效工具；此外，他们还对例肝硬化患者进行年龄校正后的Stroop测试及模拟驾驶测试，发现Stroop测试的结果与模拟驾驶测试的结果具有一致性，因此认为它是诊断慢性乙型肝炎患者的有效且可重复性高的测试。
3．神经电生理测试
神经电生理测试主要包括以下3类。①临界闪烁频率（CFF）：MHE患者视网膜胶质细胞肿胀引起人眼对光刺激的反应能力下降，CFF升高。CFF可反映MHE对大脑皮质的损伤、星形胶质细胞的代谢状态及其对MHE发病的影响，与心理智能测试关系密切，结果不受年龄、文化程度的影响。有研究认为在MHE的诊断中，CFF应被优先选择，因为它与ICT及心理智能测试相比，具有更高的灵敏度和特异性[24]。但Kircheis等[25,26]的研究认为CFF与PHES的一致性并不明显，无法预测HE的再发生率。②脑电图（EEG）和脑电地形活动图（BEAM）：HE患者的EEG呈慢节律、高波幅、低频率的特征性三相波，MHE患者的EEG表现为特异性的癫痫样波和非特异性的θ和δ波，Amodio等[27]发现HE心理测试评分和EEG检查对诊断MHE具有较高的一致性，其特征性的波形可用于MHE的早期诊断。通过BEAM获得定位定量的脑波图像可识别出约85%的MHE患者，这些患者的特征性脑波图像有中峰频率明显降低，β2波平均幅度增加和θ波中峰频率降低以及定位在皮质前中央区较厚的波[28]。③诱发电位（EP）：EP包括视觉EP、脑干听觉EP、体感EP及事件相关电位（ERP）。EP在检测隐性HE中的价值尚未确定，其中脑干EP检测HE的灵敏度最高[29]。
4．影像学检查
传统的CT和磁共振检查通过检查脑部结构发现HE患者的异常，而新型的成像技术则从分子代谢层面对HE患者的脑组织进行观察，如磁共振波谱成像、功能磁共振成像、正电子发射计算机断层扫描、二维磁共振波谱成像等，这些影像学检查方法均被报道有助于诊断早期HE。其中，磁共振波谱成像技术可用于检测并量化患者脑内特异性代谢物水平的改变，常通过计算肌醇、胆碱、N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酰胺复合物等代谢物的峰下面积及其与肌酐的比值来反应MHE患者的脑损伤情况[30]。MHE患者脑损伤主要反应在后扣带回、基底节区、左内侧额叶[30,31]，这些区域的代谢物水平可有相应的改变。此外，正电子发射计算机断层成像技术也被用于检测MHE，研究发现MHE患者灰质的糖代谢值较非MHE患者和正常对照组低，非MHE患者基底节的糖代谢值较正常对照组和MHE组高，提示脑的糖代谢降低可能影响脑的注意力系统[32]。
三、治疗
1．一线治疗
HE的初始管理目标是减少肠腔氨的吸收和生成来降低血氨水平，推荐药物是乳糖醇或乳果糖，它们具有酸化肠道和导泻作用，并可促进非产尿素酶细菌生长[33]。由于正常的蛋白质摄入不会加剧HE，因此无需限制蛋白质的摄入[34,35]。L-鸟氨酸-天冬氨酸，通过提供尿素循环的替代底物，增加鸟氨酸氨基甲酰转移酶和氨基甲酰磷酸合成酶的活性，促进尿素循环以降低血氨。对于肝硬化患者的复发性HE，可以选用改变肠道微生物群的利福昔明（mg，2次/d）联合乳果糖进行治疗，这种联合治疗方案可以减少住院的频率并延长新的脑病发生时间间隔[36]。益生菌（例如具有乳杆菌或糖酵母的酸奶）具有预防肝硬化患者HE的发生或改善预后的作用。积极治疗和控制可能引起消化道出血的感染和脱水症状，并纠正低钠血症和低血容量。经过治疗可以明显改善患者的临床症状，但由于部分有认知功能障碍的患者服药依从性很差，病情继续恶化，其预后仍然很差。也有研究发现，血氨水平的高低与HE的严重程度之间的相关性并不明确，感染或其他尚不可知的原因也参与影响其严重程度[37]。
2．二线治疗
晚期肝病患者也可以选择肝移植，通过终末期肝病模型（MELD）来确定疾病严重程度。MELD评分计算如下：3.78×ln（血清胆红素，以mg/dL计）+11.2×ln（INR）+9.57×ln（血清肌酐，以mg/dL计）+6.43，其中ln是自然对数，INR是凝血酶原时间的国际标准化比值。该评分范围为6~40分，病情越重，则分数越高[38]。一旦患者出现并发症（例如HE，腹水或静脉曲张破裂出血）或者MELD评分高于15分，便可考虑进行肝移植[39]。目前的肝移植分配系统使用MELD评分加血钠水平。
3．重症监护
血氨的急剧升高是导致急性和慢加急性肝衰竭患者脑细胞水肿的主要原因，因此，需要加强对急性暴发性肝衰竭患者的护理，对低血容量或分布性休克、肾功能衰竭、严重的凝血功能和血小板减少症进行管理以防止其进展为脑水肿。一旦进展为脑水肿，需要对患者的颅高压进行管理。血氨水平为~μmol/L是暴发性肝衰竭患者颅内压升高的一个公认的危险因素。而另一项研究表明，25%的暴发性肝衰竭患者发生颅内高压，其血氨水平低于μmol/L[40]。
目前，颅内压力监测器已被广泛用于暴发性肝衰竭患者的管理中。一项包括92名植入了颅内压力监测3或4级脑病患者的前瞻性队列研究报告了10%的颅内出血率，其中一半的出血患者无症状[41]。最近一项研究显示，56例植入颅内压力监测器的患者中有7%的颅内出血率[42]。颅内压监测有较大的出血风险，但目前并没有对颅内压监测的管理与基于CT扫描和临床检查的管理进行比较。事实上，颅内压力监测器植入率小于15%，并且在最近的大型队列研究中的比例已经下降[43]。因此，强烈建议在CT扫描中有脑水肿影像学表现的昏迷患者中放置颅内压力监视器。
对于脑水肿的HE患者来说，其目标颅内压应降至20mmHg（1mmHg=0.kPa）以下。脑缺血也会使得脑灌注压升高，因此需控制其在50~70mmHg的合理范围内。治疗包括床头升高至30°，避免使用短效镇静剂使得患者与呼吸机不同步；诱导低碳酸血症，使得脑脊液呈碱性，pH依赖性毛细血管前阻力血管收缩，减少脑血流量，从而降低颅内压。然而，暴发性肝衰竭的昏迷患者常有过度换气，这是否也是降低二氧化碳分压，导致脑血流量严重降低的原因，目前尚不明确。因此，对于CT上显示脑水肿的患者，最好的选择是使用高渗盐水和甘露醇来降低颅内压。
分子吸附再循环系统（MARS）是一种新型改良的体外血液透析和肝脏支持治疗方法，该系统具有促进毒素经白蛋白饱和的聚砜膜进入白蛋白透析液，使其被吸附清除，可用于暴发性肝衰竭患者以渡过危险期获得再生和进行移植的机会，改善患者的预后和病情[44]。但王开利等[45]研究发现经MARS治疗后的昏迷患者中有3名患者在治疗结束后重新进入昏迷状态，并且在转归方面发现大部分患者的预后不佳。因此，关于MARS治疗HE的价值和意义还需进一步研究。
四、结语
HE具有神经代谢功能减弱和急性脑水肿的临床表现，高氨血症是引起这两种临床改变的原因之一，虽然也可能有其他因素，但目前氨中毒假说仍然在临床研究中占据主导地位。肝硬化患者在扩散加权成像上的表观扩散系数值与血氨水平及星形细胞肿胀相关。目前的研究尚不能在HE的早期阶段确认是否存在脑水肿。不同形式的急性脑病的治疗也有不同，乳果糖或利福昔明可有益于治疗既往有肝硬化患者缓慢发作的脑病。而对于新发的暴发性肝衰竭HE患者而言，则需积极使用渗透性利尿剂来预防继发的、永久性的脑干损伤或者通过肝移植来延长患者的生命。随着基础和临床研究工作的不断进展和完善，HE的发病机制将会进一步明确，治疗水平也将不断改善和提高。
参考文献（略）
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