丁惠国肝硬化肝性脑病的检测新方法及诊治进
你好十月
文
小艾
助力临床医生发展
做有温度的肝病学术交流平台
年中华医学会肝病学分会学术年会”召开期间，中华医学会肝病学分会“肝纤维化、肝硬化学组”于13日上午举行专题会议，首都医科医院丁惠国教授应大会邀请介绍了肝硬化肝性脑病的诊治进展，要点如下。
—序
肝性脑病（Hepaticencephalopathy，HE）是一种由于急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流（以下简称门-体分流）异常所致的，以氨代谢障碍为基础的，从认知功能正常、意识完整到昏迷，临床表现轻重程度不同的神经精神异常综合征。
在我国，临床最常见类型是肝硬化所致肝功能严重障碍或门体分流引起的肝性脑病。尽管近年来肝硬化相关研究报道不少，但总体来看，基础研究进展不多，主要进展集中在轻微肝性脑病的神经心理测试方法及药物治疗。
肝性脑病的检查新方法
一）神经心理学测试方法
传统纸-笔神经心理学测试，即肝性脑病心理学评分（psychometrichepaticencephalopathyscore,PHES），仍被认为是测定肝硬化患者认知功能障碍的“金标准”，包括数字连接试验（numberconnectiontest，NCT）A、B、数字符号试验（digitsymboltest,DST）、系列打点试验、轨迹描绘试验5个子测试试验。
NCT、DST简单易行，可操作性强，适合MHE流行病学调查。近年来，开发了电子数字连接试验（eNCT）等计算机软件辅助的工具，用于肝硬化患者自身认知功能障碍的监测与筛查，具有更好的重复性和可靠性。
其他新神经心理学测试方法有：
1、Stroop及EncephalAPP测试：是通过记录识别反应时间与彩色字段和书写颜色名称之间的干扰来评估精神运动速度和认知灵活性，被认为是反应认知调控和干扰控制效应最有效、最直接的测试工具。近期，开发出基于该测试的移动应用软件工具——EncephalAPP，显示出较好的区分肝硬化认知功能障碍的辨别能力和应用前景。
2、控制抑制试验（inhibitorycontroltest,ICT）：在肝硬化相关的神经功能障碍中，低级别的认知功能障碍如警惕性和注意力改变是最敏感的指标。ICT通过计算机技术在50ms周期内显示一些字母，测试患者的反应抑制、注意力和工作记忆，可以用于MHE的检测。有研究证明ICT诊断MHE的敏感度可达88%，是诊断MHE的简易方法。
3、临界闪烁频率（criticalflickerfrequency,CFF）检测：反映大脑神经传导功能障碍，有研究显示其在诊断MHE时灵敏度适中、特异度较高，且易于解读，可作为辅助检查手段。
4、动物命名测试（Animalnamingtest,ANT）:简便、易行的MHE测试工具，影响因素小。
5、姿势控制及稳定性测试。
6、多神经心理测试整合（Multi-sensoryIntergration）测试：敏感性90%，特异性86.5%。
二）脑功能性核磁共振影像学检查
随着影像学技术的不断进步，常规的大脑解剖结构的变化已不能满足人们对HE的探索需求，脑功能活动的改变逐渐受到了专家们的重视。特别是近年来，脑功能性核磁共振（fMRI）在轻微肝性脑病中的研究进展很快。
1、脑结构损伤或改变
弥散张量成像（DTI）是一种描述大脑结构的新方法，是核磁共振成像（MRI）的特殊形式。弥散张量成像是依据水分子移动方向制图。可以显示脑白质结构损伤程度及范围。有研究显示急性肝衰竭患者脑皮质及灰白质等处ROI的ADC与平均弥散度（meandiffusivity，MD）均降低，而肝硬化及HE患者MRI表现正常的脑白质区，MD显著增加，且与HE分度、血氨及其他神经生理、神经心理损伤程度相关。
基于体素的形态学分析是通过定量计算每个体素的脑灰质、脑白质密度或体积变化来反映解剖结构的改变。有研究显示肝硬化及HE患者多发脑灰质缩小，且其体积改变随肝功能和HE病情恶化而加重。已有学者认为MHE患者脑皮质萎缩和白质水肿并存。
2、血流灌注改变
动脉自旋标记（arterialspinlabeling,ASL）采用磁化标记的水质子做示踪剂，通过获取脑血容量、脑血流量、氧代谢率等多个灌注参数，可无创检测脑血流灌注变化。有研究显示MHE患者比无HE的患者脑灰质脑血流灌注增加，且这种改变与神经心理学评分有一定相关性。但是否可作为MEH的诊断标志物之一，尚需大规模临床验证。
3、脑功能变化
①静息态功能MRI检测：内容包括独立成分分析、低频波动振幅分析、局部一致性分析等，发现MHE存在广泛神经细胞内在自发活动异常，有些脑部区域虽然无明显结构改变，但存在脑区间功能连接改变。MHE患者尽管无显著运动障碍，但存在SMA脑区神经元活动同步性降低，进而导致患者运动功能紊乱、自主运动受损，视觉加工与控制中心作用的楔状叶神经元活动同步性降低，可能是导致MHE患者视觉处理和执行功能缺陷的基础。
②基于放射组学的fMRI：国内外在应用fMRI技术研究大脑认知、感觉等功能定位及病理生理机制取得了极大进步。
郑罡等采用静息态功能磁共振成像研究了13例肝性脑病患者全脑功能网络连接改变，结果发现肝性脑病患者有15条功能连接出现异常，其中12条功能连接显著下降，3条显著升高，且其中9条异常连接出现在皮层下区域与皮层区域之间，且改变的功能连接与神经心理学测试存在一定相关性。因此认为，肝性脑病患者的基底节－丘脑－皮层回路受损，功能连接的改变与肝性脑病患者认知功能的改变有关。
王晚千等利用优化的基于体素形态学方法（VBM）分析16例MHE患者全脑灰质体积变化，MHE患者与对照组相比双侧小脑后叶、双侧豆状核、双侧颞中回、双侧中央后回、双侧海马、右侧舌回、左侧苍白球、左侧前扣带回、左楔叶等区域的灰质体积下降，双侧丘脑、双侧脑干灰质体积有所增加。认为，VBM技术能够显示MHE患者全脑灰质的改变，对早期诊断MHE及探究其发病机制具有重要的应用价值。
田军章等采用静息态功能磁共振成像技术（Rs-fMRI）研究了32例无明显肝性脑病（OHE）的乙型肝炎病毒相关性肝硬化患者区域脑活动异常与认知障碍之间的关系。与健康对照组比较，肝硬化组前额叶皮层局部一致性（ReHo）值升高，而在视觉相关皮层（如左舌回、颞中回和右中枕回）、运动相关皮层（如双侧中央前回和中央旁小叶）和双侧楔前叶局部一致性（ReHo）值显著降低。
相关性分析提示肝硬化患者左舌回（r=0.;P=0.）、右枕中回（r=0.;P=0.）以及双侧中央前回（左：r=0.;P=0.;右：r=0.;P0.）、中央旁小叶（r=0.;P=0.）和楔前叶（r=0.;P=0.）平均ReHo值与PHES值之间呈现正相关性。因此认为，采用ReHo分析的静息态功能磁共振可作为一种无创性检查方法，用于揭示有关肝硬化患者认知改变的病理生理学机制具有重要价值。
滕皋军等采用MRI技术研究了43例单纯肝硬化患者（NMHE），32例MHE病患者以及21名健康对照的静息态fMRI数据，观察MHE患者的前后默认连接网络（DefaultModeNetwork，DMN)内功能连接的改变，前DMN内，MHE组的功能连接较健康对照组和NMHE组在右侧额上回／双侧额内侧回中有显著的下降；而后DMN内，MHE组的功能连接则较另外两组在右侧颞上回／颞中回、左侧楔叶／双侧距状回内都显著上升。并且前后DMN的改变和神经认知功能损伤呈显著相关。因此，基于双回归模型的前后DMN网络的改变可以成为研究MHE的潜在的神经影像学标志物。
诊断与鉴别诊断
显性肝性脑病：依赖临床表现和体征，显性肝性脑病诊断并不困难。
轻微肝性脑病：由于患者无明显的精神及神经异常表现，常常需要借助特殊检查才能明确诊断，包括传统神经心理学测试指标中的至少2项异常或任何一项新的统神经心理学测试异常、或fMRI异常，血氨升高具有较重要诊断价值。
肝硬化肝性脑病鉴别诊断非常重要，包括情感障碍、脑血管疾病、代谢性脑病包括酮症酸中毒、低血糖症、低钠血症、肾性脑病、肺性脑病、韦尼克脑病等。
中毒性脑病包括酒精性脑病、急性中毒、戒断综合征、重金属（汞、锰等）脑病、以及精神药物或水杨酸盐药物毒性反应等。
肝硬化肝性脑病的治疗
一）去除MHE/HE诱因、重视病因治疗
临床上，90%以上MHE/HE存在诱发因素，常见诱因包括，高蛋白饮食、消化道出血、感染、电解制紊乱、便秘及不合理应用镇静药物等。
二）降低高血氨的药物治疗
降低血氨的生成和吸收、快速催醒、快速将急性神经精神异常恢复到基线状态是治疗MHE/HE的主要目标。降低高血氨的主要药物为乳果糖和利福昔明。
总之，肝硬化肝性脑病影响患者的预后及生活质量，临床加强筛查与预防，特别是轻微肝性脑病及二级预防，极为重要。
在未来，脑神经功能影像组学生物标志物及fMRIAPP在轻微肝性脑病早期诊断的研究与应用，基于肝性脑病发生机制新的治疗靶点，包括粪便移植、α晶型利福昔与肠道微生态制剂的长期合理应用，必将为肝硬化肝性脑病的诊疗带来新突破。
--------------------此处分割线--------------------
推荐阅读
病例肝大+腹水就是肝硬化？别被蒙蔽了双眼
决定乙肝治疗是否有效的新型检测方法分析大全部分来源：国际肝病
