神经内科疑难病例挑战临床分析nbsp
本文通过几个病例，手把手教你面对疑难病例应如何思维、应对。病例非常精彩，作医院神经内科赵璧、商慧芳、郑洪波、周东等，由
AMORST首发丁香园神经版块。一起来挑战下：下列3例患者，均为同一个疾病。
临床分析第1步：获取信息
患者1
60岁男性患者，于46岁时发音逐渐不清。至57岁时，患者行走时左脚变得拖曳，此后行走状况逐渐恶化加重。59岁时，患者出现进行性吞咽困难。患者于60医院就诊。神经查体示：失音（aphonia）、强哭强笑、吞咽困难等假性球麻痹体征；四肢轻瘫、以左侧肢体为重；四肢呈痉挛性肌张力增高；双侧Babinski征阳性；躯干等中轴结构肌强直，运动迟缓，可见后退步态（retropulsion），但并未发现震颤和腭肌阵挛；因痉挛性四肢瘫而只能借助轮椅活动，因此无法准确判定是否存在小脑性共济失调；但双眼可见凝视诱发性眼震。
既往史：此前数年曾遭遇车祸，双侧额部均有脑挫伤，以左侧为重。
家族史：无特殊。
实验室检查：血液学及免疫学检查、尿便常规、铜蓝蛋白、脑脊液检查，均无明显异常。
脑部MRI检查结果，见图1。
图1.A—F：轴位T2像；图G：轴位T像；图H—I：轴位FLAIR像；图J：冠位FLAIR像；图K—L：矢位T1像（附注：MRI图中双侧额部病灶（以左侧为重），系此前车祸的脑挫伤所致）
获取信息：
1.中年男性，成人晚期起病，缓慢进展性病程。
2.核心症状体征：假性球麻痹（pseudobulbarpalsy）+锥体束受损症状体征（pyramidalinvolvement）——鉴别点：无自主神经功能障碍，不同于多系统萎缩（MSA）；无眼球垂直运动麻痹，不同于进行性核上性麻痹（PSP）
3.核心影像表现：
（1）延髓明显萎缩（图A）
（2）小脑轻度萎缩（图A、图B）
（3）脑桥基底部萎缩不明显，相对较丰满（图B）
鉴别点：不同于多系统萎缩（MSA）常见的脑桥萎缩，且未见多系统萎缩（MSA）脑桥腹侧的「十字征（hotcrossbunsign）」
（4）颈髓亦可见明显萎缩，延髓明显萎缩，中脑被盖部亦明显萎缩，但脑桥基底部无明显萎缩（图L、图C）
鉴别点：不同于多系统萎缩（MSA）和进行性核上性麻痹（PSP），这两种疾病通常不会出现如此明显的颈髓萎缩
（5）双侧苍白球后份，可见异常信号病灶（图D、图H、图J、图K）
鉴别点：不同于多系统萎缩（MSA）和进行性核上性麻痹（PSP），这两种疾病通常不会于双侧苍白球后份出现异常信号；况且，多系统萎缩（MSA）的基底节病灶多出现于双侧壳核外侧份，称为「壳核裂隙征（putaminalslitsign）」
（6）大脑皮层中度萎缩伴脑室扩大（图D、图E、图F）
（7）双侧大脑半球深部白质内可见数个腔隙性病灶，但并未发现明显的白质脑病病灶（图F、图I、图J）
4.其它信息：家族史阴性，实验室检查无特殊。
5.总体印象：影像学所示病变部位及表现，与临床症状症状总体契合；但不同于常见的神经系统变性疾病，如：多系统萎缩（MSA）、进行性核上性麻痹（PSP）等。
患者2
64岁女性患者，5年来逐渐出现进行性步态障碍、吞咽困难、膀胱功能障碍（轻度尿急、尿频）。基于其步态障碍和轻度体位性低血压，患者最初被诊断为多系统萎缩。入院前1年，患者出现手部活动笨拙和水平复视。神经查体示：轻度体位性低血压，双向旋转性眼震，左眼外展神经麻痹，轻度构音障碍，但无面部表情减少、亦无腭肌阵挛；痉挛性四肢轻瘫，腱反射亢进，轻度双下肢无力。
既往史及家族史：无特殊。
实验室检查：血液学及免疫学检查、尿便常规、铜蓝蛋白、脑脊液检查，均无明显异常。
脑部MRI检查结果，见图2。
图2.A：矢位T2像；图B：轴位T2像（附注：MRI于双侧大脑半球白质还可见散在异常信号，但图像未给出）
获取信息：
1.中年女性，成人晚期起病，缓慢进展性病程。
2.核心症状体征：延髓麻痹（bulbarpalsy）+锥体束受损症状体征（pyramidalinvolvement）+共济失调（ataxia）+眼运动异常（oculomotorabnormalities）+自主神经功能障碍（autonomicdysfunction）
3.核心影像表现：
（1）延髓明显萎缩（图A、图B）
（2）延髓内可见高信号病灶（图A、图B）
（3）小脑轻度萎缩（图A、图B）
（4）脑桥基底部萎缩不明显，相对较丰满（图A）——鉴别点：不同于多系统萎缩（MSA）的脑桥萎缩
（5）颈髓明显萎缩（图A）——鉴别点：不同于多系统萎缩（MSA）和进行性核上性麻痹（PSP），这两种疾病通常不会出现如此明显的颈髓萎缩
（6）颈髓内可见长节段异常信号病灶，且病灶自延髓一直向下延伸至颈髓（图A）——鉴别点：不同于多系统萎缩（MSA）和进行性核上性麻痹（PSP），这两种疾病通常颈髓内不会出现异常信号
（7）双侧大脑半球白质内散在异常信号（图像未给出）
4.其它信息：家族史阴性，实验室检查无特殊。
5.总体印象：影像学所示病变部位及表现，与临床症状症状总体契合；但不同于常见的神经系统变性疾病，如：多系统萎缩（MSA）、进行性核上性麻痹（PSP）等。
患者3
80岁男性患者，1年来出现言语不清和吞咽困难。吞咽困难程度较轻，但饮水及进食时仍需较为小心。言语障碍符合假性球麻痹特点，且患者存在流涎。患者还存在轻度平衡障碍，需要拄拐行走。无膀胱功能障碍，无体位性头晕。
神经查体示：痉挛性构音障碍，水平凝视时可见旋转性眼震，步基略显增宽，其余神经查体未见明显阳性体征。患者最初被诊断为延髓起病型运动神经元病。肌电图检查仅见舌肌呈慢性失神经表现。
既往史及家族史：无特殊。
实验室检查：血液学及免疫学检查、尿便常规、铜蓝蛋白、脑脊液检查，均无明显异常。
脑部MRI检查结果，见图3。
图3.C：矢位T1像；D：轴位T2像（MRI于双侧大脑半球还可见明显的室周白质病灶，但图像未给出）
获取信息：
1.老年男性，老年期起病，进展性病程。
2.核心症状体征：假性球麻痹（pseudobulbarpalsy）+锥体束受损症状体征（pyramidalinvolvement）+共济失调（ataxia）——鉴别点：无自主神经功能障碍，不同于多系统萎缩（MSA）；无眼球垂直运动麻痹，不同于进行性核上性麻痹（PSP）
3.核心影像表现：
（1）延髓明显萎缩（图C、图D）
（2）小脑轻度萎缩（图C、图D）
（3）脑桥基底部萎缩不明显，相对较丰满（图C）——鉴别点：不同于多系统萎缩（MSA）的脑桥萎缩
（4）颈髓明显萎缩（图C）——鉴别点：不同于多系统萎缩（MSA）和进行性核上性麻痹（PSP），这两种疾病通常不会出现如此明显的颈髓萎缩
（5）双侧大脑半球可见明显的室周白质病灶（图像未给出）
4.其它信息：家族史阴性，实验室检查无特殊。
5.总体印象：影像学所示病变部位及表现，与临床症状症状总体契合；但不同于常见的神经系统变性疾病，如：多系统萎缩（MSA）、进行性核上性麻痹（PSP）等。
至此，基本临床信息提取完毕，进入下一步。
临床分析第2步：整合信息
将患者1、患者2、患者3的临床信息加以整合后，发现共同特点包括：
1.均为成人期起病，病程缓慢进展，家族史均为阴性，实验室检查无特殊发现。
2.共同的临床表现包括：假性球麻痹（pseudobulbarpalsy）/延髓麻痹（bulbarpalsy）+锥体束受损症状体征（pyramidalinvolvement）+共济失调（ataxia）
3.共同的影像学表现包括：延髓明显萎缩（medullaryatrophy）+颈髓明显萎缩（cervicalcordatrophy）+小脑轻度萎缩+脑桥基底部无明显萎缩+双侧大脑半球白质内散在异常信号（whitematterabnormalities）
发现有时会出现（并非总是会出现）的特点包括：
1.有时会出现的临床表现包括：眼运动异常（oculomotorabnormalities）+自主神经功能障碍（autonomicdysfunction）
2.有时会出现的影像学表现包括：颈髓内可见长节段异常信号病灶，且病灶自延髓一直向下延伸至颈髓+双侧苍白球后份可见异常信号病灶+大脑皮层中度萎缩伴脑室扩大
至此，整合信息完毕，进入下一步。
临床分析第3步：检索信息并合理推断
大数据的时代，以共同的核心症状体征和共同的核心影像表现，查阅数据库加以检索，虽然并非总是、但经常可以获取一些诊断提示。
就上述3例患者的诊断而言（检索时间截至本文起草时间年7月4日）：
1.以「medullary+cervicalcord+atrophy+pseudobulbar」组合用Pubmed检索后，共检索出3篇文献；所有3篇文献，诊断均指向「成人起病型Alexander病（adult-onsetAlexandersdisease）」。
2.以「medullary+cervicalcord+atrophy+bulbar」组合用Pubmed检索后，共检索出10篇文献；其中8篇文献，诊断均指向「成人起病型Alexander病」；其余2篇文献均为年之前发表文献，其中1篇年的文献诊断不明，另一篇年的文献诊断其实也不明确。
3.以「medullary+cervicalcord+atrophy+pyramidal」组合用Pubmed检索后，仅检索出1篇文献，诊断还是指向「成人起病型Alexander病」。
4.以「medullary+cervicalcord+atrophy+ataxia」组合用Pubmed检索后，共检索出8篇文献；其中4篇文献，诊断均指向「成人起病型Alexander病」；对其余4篇文献加以阅览，并与上述3例患者加以对照后，基本可以排除。
5.对于仅对影像特点感兴趣的同仁，不妨仅以共同的影像学表现作为关键词加以检索，比如：以「medullary+cervicalcord+atrophy+whitematter」组合用Pubmed检索后，共检索出10篇文献；其中7篇文献，诊断均指向「成人起病型Alexander病」；对其余3篇文献加以阅览，并与上述3例患者加以对照后，基本可以排除。
综上所述：
上述3例患者最可能的诊断，就是「成人起病型Alexander病」。
接下来，仔细阅读与该病有关的文献报道，认真对照临床表现及影像学特点后，会发现高度支持「成人起病型Alexander病」的诊断。
阅读相关文献后，学得：Alexander病的致病基因，为「胶质纤维酸性蛋白（glialfibrillaryacidicprotein,GFAP）基因」。
当然了，在「精准医学」大行其道的当下，利用遗传学检查，针对GFAP基因进行检测并确诊该病，才是王道！
下面来看上述3例患者的确诊结果：
患者1：于外显子5发现了一个杂合子型错义突变（c.GT），该突变导致氨基酸位点的精氨酸变成了亮氨酸（p.RL）。至此，确诊为成人起病型Alexander病。
患者2：发现存在AspTyr错义突变。至此，确诊为成人起病型Alexander病。
患者3：发现存在ArgCys错义突变。至此，确诊为成人起病型Alexander病。
最终诊断：
成人起病型Alexander病
余声与回响
确诊之余，各位同仁不免会问2个问题：
问题1
传统概念中的Alexander病，是一种经典的进行性致死性白质脑病；患者多为婴幼儿，少数为儿童患者；多出现精神发育迟滞、巨脑畸形、癫痫，常于数年内死亡；且影像学可见广泛的脑白质异常病灶（通常以额叶为主），部分患儿还会于脑室周围白质出现异常病灶，即「脑室花环征（ventriculargarlands）」。
那么问题来了，为何上述3例患者均为成人期起病，没有出现这些临床及影像学表现；相反，却主要以假性球麻痹/延髓麻痹、锥体束征、共济失调等症状体征为主要表现，且影像学上大脑半球白质病灶并不广泛，却以低位脑干和颈髓受累为主？
问题2
传统概念中的Alexander病，是一种常染色体显性遗传。那么问题来了，为何上述3例成人期起病的Alexander病患者，家族史均为阴性？
要回答这些问题，必须对成人起病型Alexander病与婴儿起病型Alexander病和青少年起病型Alexander病的不同之处，加以掌握。
延伸阅读
年，StewartW.Alexander医师描述了发生于一例婴儿患者，以生长发育迟滞、巨头畸形、癫痫伴神经病学症状体征快速进行性恶化的一种疾病；后被称为「Alexander病」。
Alexander病最显著的神经病理学特点，是原纤维星形胶质细胞（fibrillaryastrocytes）的胞浆内出现弥漫性的纤维蛋白样小体（fibrinoidbodies）。此后，学者们发现上述病理学特点，此前曾被Rosenthal医师描述过，故将其命名为「Rosenthal纤维（Rosenthalfibers）」。
年，Russo等人对此前文献描述的患者加以回顾后，提出将Alexander病基于不同的发病年龄、不同的疾病严重程度、不同的临床特点，划分为三种亚型：婴儿型（发病年龄：2岁）、青少年型（发病年龄：2-12岁）、成人型（发病年龄：≥13岁）。直至今日，几乎每篇Alexander病的文献，都会提及Russo等人年发表的这篇文献。
在Alexander病的致病基因被确定之前的很长一段时期，婴儿型Alexander病的文献报道患者数，明显多于青少年型和成人型Alexander病的患者数。因此，长期以来，学界认为：成人型Alexander病，是极为少见的。
直至年，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）基因，被证实为各种亚型的Alexander病患者的致病基因（备注：Alexander病也是首个致病基因被确定的人类星形胶质细胞功能障碍性疾病）。
在GFAP基因突变被确定为Alexander病的致病基因后，利用遗传学检测技术，越来越多的成人型Alexander病患者见诸报道。
随着成人型Alexander病患者报道的增多，学者们发现：仅少数成人型Alexander病患者，具有家族性；大多数成人型Alexander病为散发性患者、常无家族史（可能系新发突变所致）。更为关键的是，研究发现：成人型Alexander病的临床表现和影像学特点，与婴儿型Alexander病明显不同；更重要的是，成人起病型Alexander病的临床表现，与其它相对常见的神经变性疾病往往较为相似（如：多系统萎缩（MSA）、进行性核上性麻痹（PSP）等），容易误诊。
因此，有必要对成人型Alexander病患者临床表现谱和影像学特点，加以简述。
迄今为止，至少有二十余篇关于成人型Alexander病的文献报道，患者总数已达40余例，GFAP基因共发现了二十余种不同的错义突变。
成人型Alexander病患者，无明显的性别差异，平均起病年龄为接近40岁左右。慢性进展性起病，病程更为迁延。
成人型Alexander病临床表现的核心三联征，包括：延髓功能障碍、锥体束受损症状体征、共济失调。
较为少见的临床表现，包括：自主神经功能障碍、眼运动异常、腭肌阵挛（如患者2）。
这里特别要指出的是，腭肌阵挛（palatalmyoclonus）虽然仅见于1/3的成人型Alexander病患者，但却是一个相对较为特异的症状，对成人型Alexander病的诊断，具有重要提示意义。（当然，肥大性橄榄体变性的患者、以及伴SURF1突变的Leigh综合征患者，也会出现腭肌阵挛）
大多数成人型Alexander病患者的认知功能均基本正常。
就成人型Alexander病患者的MRI表现而言，大多数患者均存在延髓异常，即可以出现延髓异常信号、也可以出现延髓萎缩。
此外，颈髓、尤其是上段颈髓的萎缩，也常较为明显。部分患者的延髓异常信号，还可向下一直延伸至颈髓。
当延髓和颈髓均出现明显萎缩时，在MRI的矢状位上，会呈典型的「蝌蚪征（tadpolesign）」（详见：患者1的图L）。这一罕见的萎缩形态，对于成人起病型Alexander病的诊断，具有较高的特异性。
熟悉并掌握这一MRI影像学特点，就可以有针对性地选取患者针对GFAP基因是否存在突变接受遗传学检测，从而明确是否为成人型Alexander病。
需要注意的是，患者脑桥基底部通常无明显萎缩，参见图4。
图4.Alexander病患者低位脑干及颈髓的MRI表现A：脑部MRI的矢位T2像见延髓及颈髓变薄萎缩，并于延髓内见高信号病灶；箭头标明了延髓萎缩后凹的特点；B：脑部MRI的轴位T2像见双侧齿状核门（hilumofthedentatenuclei）（有柄箭头）、内侧丘系（无柄箭头）受累，呈高信号病灶；C-D：脑部MRI的轴位T2像见延髓内的双侧皮质脊髓束（无柄箭头）受累，呈高信号病灶；E：脊髓MRI的轴位T2像于C1-C2段颈髓层面，见颈髓严重萎缩，且髓内可见轻度高信号病灶
大多数成人型Alexander病患者，幕上大脑半球白质可见异常信号，常位于脑室周围；但是，白质病灶却明显不如婴儿型Alexander病患者那样广泛，参见图5。
图5.Alexander病患者大脑半球白质的MRI表现A-B：脑部MRI的轴位及冠位FLAIR像见大脑半球高信号病灶主要位于后部室周脑区，且双侧齿状核门（hilumofthedentatenuclei）亦受累呈高信号病灶（图B箭头）；C：脑部MRI的冠位FLAIR像于双侧室周脑区分别见一较薄的条带状高信号病灶区（箭头）；D：脑部MRI见于FLAIR像上发现中脑的表面外缘呈高信号病灶
少数成人型Alexander病患者，双侧苍白球后份，可见异常信号病灶（详见：患者1的图D、图H、图J、图K）。
某些成人型Alexander病患者，还可出现斑片状对比强化病灶；大多位于脑干和小脑，少数位于侧脑室周围。
具体影像学表现，参见下图6。
图6.Alexander病患者小脑及脑干的对比增强MRI表现A：脑部MRI的矢位T1像可见延髓（箭头）和颈髓明显萎缩，还可见小脑和大脑中度萎缩；图B—C：脑部MRI的轴位对比增强T1像可见两处小的对比强化病灶区（箭头）
综上所述：
1.成人起病型Alexander病的临床特点，与其它常见的神经变性疾病非常相似；但与婴儿起病型Alexander病却有很大不同。
2.成人起病型Alexander病最为常见的临床特点为：延髓功能障碍、锥体束受损症状体征、共济失调。其它症状体征，包括：自主神经功能障碍、眼运动异常、腭肌阵挛。
3.延髓及颈髓萎缩、呈「蝌蚪征（tadpolesign）」，是成人起病型Alexander病较为特征性的MRI表现；熟悉并掌握这一MRI影像学特点，就可以有针对性地选取患者针对GFAP基因是否存在突变接受遗传学检测。
4.虽然神经病理学检查发现脑星形胶质细胞内存在Rosenthal纤维，可以证实Alexander病的诊断；但目前更倾向于通过检测GFAP基因存在突变，来确诊Alexander病。
编辑：程培训
