从机制到治疗一文详解小儿自身免疫性癫痫性

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本期《TOP特约评论》，我们邀医院神经内科李冰医医院神经内三科赵黎明医生针对一项探讨小儿自身免疫性癫痫性脑病的常见表现、治疗和预后的文章进行点评。

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本文总结了小儿自身免疫性癫痫性脑病的常见表现、治疗和预后，并报告了最近在癫痫、脑病和免疫系统方面的发现。

国际抗癫痫联盟（ILAE）对癫痫性脑病的定义体现了一种观念，即“癫痫活动本身可能导致严重的认知和行为损害，而不只是来自于潜在的病理”。在临床上，这一定义表明癫痫的治疗考虑到最大限度地减少对发育进程的负面影响是至关重要的。然而，随着癫痫性脑病病理生理方面的最新进展不断增加，我们对这一观念提出了挑战，认为需要进一步考虑潜在病因的影响，以及治疗方法对认知功能的影响。

与遗传性、结构性、代谢性、未知病因类似，ILAE将“免疫性”也作为癫痫的病因，认为其可被作为存在自身免疫介导的中枢神经系统炎症的证据，如抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎和富含亮氨酸的胶质瘤灭活型脑炎。

由于血脑屏障的存在，中枢神经系统一直被认为不受免疫系统的影响、缺乏常规淋巴引流、循环淋巴系统及单核细胞水平低。然而，目前明确的是，免疫和炎症反应也会发生在中枢神经系统中，要么是大脑本身固有的，要么是通过受损的血脑屏障从全身循环中获得的。

癫痫发作诱导星形胶质细胞和小胶质细胞释放炎性细胞因子，包括白细胞介素-1b，刺激改变突触传递的特殊信号通路，导致神经元过度兴奋，增加癫痫易感性。血脑屏障受损，使白蛋白和白细胞渗入大脑，导致胶质细胞进一步释放炎性细胞因子。这些炎症反应，以及由此产生的神经元过度兴奋性，可导致自发性癫痫发作反复出现，并最终发展为难治性癫痫（图1）。

图1免疫系统、中枢神经系统自身抗体、癫痫发病遗传易感性之间的复杂关联

炎症在癫痫发病中的作用主要来自癫痫发作/癫痫与自身免疫和炎症状态（如系统性红斑狼疮）之间的关联。最近一项基于人群的研究发现，在自身免疫性疾病患者中，癫痫的发生风险显著增加，尤其是在儿童中。

最近的研究表明，小儿自身免疫性癫痫性脑病中存在神经元表面自身抗体。这些自身抗体与神经元膜蛋白的胞外区结合，在体内和体外都能引起病理上的相关效应。

与这些疾病相关的中枢神经系统抗原靶点主要包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体、电压门控钾通道复合物（VGKC-复合体）及其相关蛋白（富含亮氨酸胶质瘤灭活1（LGI1）、接触蛋白相关蛋白2（CASPR2）和接触蛋白2）、AMPA受体、GABA（γ-氨基丁酸）A和GABAB受体（表1）。

表1小儿自身免疫性癫痫性脑病临床特征

即使没有抗体阳性的结果，小儿自身免疫性脑炎/癫痫的诊断标准也可以临床特征为基础。这一点很重要，因为最近的一项研究表明，一些在血清或脑脊液中检测不到神经元抗体的小儿自身免疫性脑炎患者，可以对免疫治疗产生显著的临床反应。在成人中，如果怀疑难治性癫痫患者存在自身免疫性癫痫脑病，对免疫治疗试验的反应也被报道为一种有用的诊断手段。

到目前为止，有确凿的证据表明，如果发现了潜在的肿瘤，并迅速使用免疫疗法治疗自身免疫性癫痫性脑病，可改善儿童及成人的预后。

最近的一项系统评估显示，随访时完全康复的儿童均是在症状出现后15天内得到了治疗，而未完全康复的儿童则是在21天内才得到治疗。在这些研究中，大多数患者接受糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白或血浆置换作为一线免疫疗法；在初始治疗失败、患者复发、延迟诊断和无潜在肿瘤的情况下启动二线治疗（利妥昔单抗和/或环磷酰胺，霉酚酸酯）。

小儿自身免疫性癫痫性脑病临床表现多样，如NMDAR-Ab脑炎。应及早发现和治疗，以取得最佳疗效。在这些患者中，免疫治疗在治疗中的作用是明确的，尽管需要进行临床试验来改进至最佳的治疗方案。

没有脑炎/脑病的小儿癫痫、自身免疫性脑病表型不明确的患者在诊疗方面仍然面临着挑战。需要进一步的协作研究，以准确地对这类患者进行表型分析，并进一步了解自身抗体的致病作用，以便开发新的、有效的治疗方法来改善预后。

医脉通编译自：WrightS,etal.PediatricAutoimmuneEpilepticEncephalopathies.JChildNeurol.Mar;32(4):-.

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提出癫痫性脑病概念，是认识癫痫的更深一步。而年对癫痫性脑病的重新定义，使我们的理解更加全面深入。其中一个重要方面是要考虑自身免疫的机制，尤其是中枢神经系统的自身免疫性的机制。

大约二十几年前，日本学者首先提出免疫的方法治疗癫痫，大剂量的丙球治疗婴儿痉挛，并且有一定的疗效。随着免疫学的进展，证明了中枢神经系统的自身免疫反应，在血液和脑脊液中发现多种相关的抗体，伴随脑病的表现，癫痫发作或发作加重。

因此，对于癫痫的诊断，不但要认识症状，还要充分认识寻找可能的病因，自身免疫性癫痫是必须要考虑的。及时的免疫治疗，会收到非常好的效果。

专家简介

李冰，医院神经内科主任医师，医学硕士。毕业于白求恩医科大学儿科系。担任深圳市抗癫痫协会副会长，深圳市电生理协会副会长。从事儿内科临床工作26年，近10余年主要从事小儿神经系统疾病的诊断和治疗。在小儿癫痫疾病和周围神经系统疾病进行了较深入的临床研究。在国内各级医学期刊发表论文数篇。行医的指导思想是仁心，行医的技术追求是仁术，最终目的是达到仁心仁术，解除病儿的病痛。

随着基础与临床的研究进展，小儿自身免疫性癫痫性脑病逐渐为广大医生所认识，在临床中诸多类似病毒性脑炎的自身免疫性癫痫性脑病通过各种自身免疫抗体的检测而被诊断。但最主要的还是通过详细病史的询问和查体（尤其是精神运动方面的异常），种种特征有别于其他微生物引起的脑炎，加之特异性抗体和影像学的检查，不难诊断。对于抗体阴性的病例，亦不能除外，需要反复复查，可能会有阳性的结果。

对于免疫治疗，临床一线用药还是免疫球蛋白、糖皮质激素和血浆置换，在我们的实际工作中，效果明显。二线用药应用在反复发作，一线用药不佳、延误诊断和无潜在肿瘤的病例。

此篇文献就自身免疫性癫痫性脑病的发生机制，临床表型，治疗方法进行了完整的总结并提出了今后的研究方向，为我们临床工作提供了理论依据，在今后的临床工作中应重视自身免疫性脑病的诊治。

专家简介

赵黎明，医院神经内三科主任医师。担任黑龙江省医促会健康促进与健康教育专业委员会常委，哈尔滨市神经病学学会委员。毕业于齐齐哈尔医学院临床医学系。曾医院神经内科进修运动神经元疾病及肌肉周围神经系统疾病。从事神经内科专业近二十年，擅长神经系统常见多发病的症状性癫痫诊治。熟练掌握脑炎、脑出血、脑梗死后免疫相关性等症状性癫痫诊治，癫痫与非癫痫性疾病的鉴别诊断，癫痫病因诊断，癫痫的术前评估等。

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