脓毒症相关性脑病从谵妄到痴呆
薛月川蔡君婷翻译张丽娜校对
摘要：脓毒症是全世界重症监护病房中的主要死亡原因。脓毒症急性期通常伴有脓毒症相关性脑病，这与死亡率增加高度相关。此外，在慢性期，超过50％的存活患者患有严重和长期的认知缺陷，损害了他们的日常生活质量，给初级护理人员带来了沉重负担。由于脓毒症幸存者的数量不断增加，这些长期存在的缺陷越来越重要。尽管脓毒症脑病的发病率和临床相关性很高，但对其急性和慢性阶段的发病机理仍未完全了解，目前还没有具体的治疗方案。在此，我们回顾脓毒症相关脑病从最初的临床表现到脓毒症幸存者的长期认知障碍的出现，并总结脓毒症相关脑病发展的可能病理机制。
关键词：脓毒症相关性脑病，脑功能障碍，SAE，谵妄，痴呆，认知缺陷，病理生理，长期后遗症
简介
脓毒症是一种威胁生命的多因素疾病，在最近几十年中，脓毒症发病率在美国从每年每,人中人增至0人。每年脓毒症全球总的发病例数约为3万。
脓毒症相关性脑病（SAE）是脓毒症幸存者急性期和慢性期最常见的并发症之一。其定义为由于宿主反应失调和无中枢神经系统（CNS）直接感染而导致的弥漫性脑功能障碍。在满足脓毒症标准之前，可能已经存在SAE症状。急性期的症状包括从虚弱状态和谵妄昏迷不等，并且可以导致长期的认知损伤。由于SAE诊断为排除诊断，脓毒症患者应排除其他原因的脑病（例如，代谢变化，药物中毒，结构性脑损伤，脑血管事件，脑炎，脑膜炎和非惊厥性癫痫持续状态）。从临床角度来看，SAE的病程可分为急性期和慢性期。
SAE急性期-谵妄
SAE急性期的主要特征是谵妄症状伴患者意识的（亚）急性改变。除谵妄外，症状包括躁动，幻觉，注意力下降和睡眠-觉醒周期改变。根据疾病的严重程度，患者可能会变得清醒甚至昏迷。在其他病因的脑病中也可以发现类似的神经和精神病学表现，例如由于器官衰竭，中毒或维生素缺乏引起的脑病。但是，在因器官衰竭或维生素缺乏症而引起的脑病中，可能会出现其他症状，例如共济失调和眼球运动障碍。患者呈现这些症状应该接受临床重新评估，因为这些症状可以指向代谢病因，例如，肝性脑病或尿毒症或维生素缺乏症。
在最近对大型多中心数据库进行的回顾性分析中，发现部分脓毒症患者中SAE的发生率较高，这些脓毒症患者先前存在认知缺陷，长期使用精神药物，神经系统疾病以及脓毒症期间的代谢改变（例如低血糖，高血糖，高碳酸血症，高钠血症）。但是，该研究存在包括SAE的定义在内的一些局限性，该定义基于入ICU时患者的GCS评分。因此，无法提供关于SAE的发展与可能危险因素之间的因果关系的明确陈述。
较早的研究已经通过强调这些患者的死亡率超过60％来表明脓毒症患者的SAE与死亡率有高度相关性。甚至精神状态的轻微改变（GCS13-14分）似乎也有可能使脓毒症的预后恶化。值得注意的是，谵妄的持续时间是迄今唯一经过验证的长期认知功能障碍发展的危险因素。针对这一点，机械通气、缺氧、镇静剂、术中低血压和使用止痛药物都未证实与长期认知功能障碍相关联。然而，大多数先前提到的研究并没有区分脓毒症幸存者和一般危重病幸存者。因此，不能为导致脓毒症患者不良神经认知结果确切的危险因素做出最终陈述。
SAE的慢性期-痴呆
由于脓毒症的发生率增加和死亡率降低，脓毒症幸存者的数量稳步增长。尽管如此，脓毒症的存活常伴长期的认知损伤。脓毒症幸存者中有一半以上患有认知功能障碍，主要影响出院时的一般记忆、注意力、言语流畅性和执行功能。在很大一部分患者中，认知功能障碍甚至可以达到轻度的阿尔茨海默氏病（轻度认知障碍MCI）的程度。除了认知功能障碍，精神疾病，如抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍并倾向自我伤害等方面，脓毒症幸存者的发病率都比普通人群高。因此，脓毒症幸存者与危重病幸存者相似，生活质量显着降低。尽管众所周知脓毒症后的长期并发症，但到目前为止，当前的医学指南中并未提出任何标准化的治疗建议。
此外，疾病后严重的神经认知功能障碍和长期后遗症给医疗保健系统带来了沉重负担，并带来了很高的社会经济成本。
流行病学
SAE是全世界ICU中脑病的最常见原因，脓毒症期间最多可影响50％的患者。事实证明，菌血症甚至会使SAE的发生率增多70％。肾、肝或多器官功能衰竭患者比没有器官并发症的脓毒症患者更容易受到影响。SAE患者死亡率从脓毒症的26％增加到49％，与GCS、序贯器官衰竭评估分数（SOFA）和APACHEII评分更高值相关联。出院时，几乎45％的脓毒症幸存者表现出长期认知功能障碍的症状。但是，由于在这些研究中缺乏明确的SAE诊断标准，并且由于SAE的临床表现各异，因此对发病率，患病率和死亡率的准确评估受到限制。需要前瞻性队列研究进行明确的SAE定义，以解决急性脓毒症患者中SAE的发生率、严重性和预后方面的不确定性。
病理生理学
根据SAE的定义，必须排除CNS的急性感染才能诊断SAE。因此，SAE被认为是严重的全身感染引起的宿主反应失调的结果。到目前为止，人们不完全了解导致SAE的病理生理学和潜在的分子机制。SAE的病因可能是多因素的，并且许多病理机制平行，相互影响并在不同程度上对SAE的发展做出了贡献。这些因素可能包括缺血性/出血性病变，血脑屏障受损（BBB），神经炎症过程（例如小胶质细胞活化和星形胶质细胞增生），神经元突触在脊髓的密度变化以及神经递质失调（图1）。这些因素似乎都不是导致SAE的必要条件。
缺血性和出血性脑病变
脓毒症损害大脑的宏观和微观循环。MRI研究，脓毒症患者的验尸报告分析及动物实验证实与缺血性和出血性病变（宏观和微观领域）。已经在若干临床研究显示，脓毒症和脓毒性休克导致低血压发作降低脑灌注。此外，干扰全身血管反应性和脑动脉的自动调节失调有助于减少脑灌注。在生理上，大脑自动调节脑动脉的血管收缩来控制持续的脑灌注。脓毒症期间的内皮功能障碍会导致脑血流不一致，尤其是在血压波动期间。几乎50％的SAE脓毒症患者存在自动调节异常。然而，这项研究仅限于评估颅内大动脉的血流灌注，而未分析微循环功能障碍。最近在绵羊中进行的动物实验表明，败血性休克期间脑微循环受损，导致脑氧合减少。另外，凝血障碍可能导致毛细血管血栓闭塞，导致神经元缺氧和细胞凋亡。
血脑屏障受损和神经炎症
在生理条件下，BBB是维持恒定的胞外环境使神经元功能正常的基本。BBB由内皮细胞，星形胶质细胞和周细胞组成，在脑实质和脑循环之间形成了有效边界。在脓毒症诱导的宿主反应失调期间，促炎细胞因子（例如TNF-α和IL-1β）激活内皮细胞。内皮细胞的活化导致产生活性氧物质（ROS），增加内皮通透性。另外，活化的内皮细胞诱导粘附蛋白的表达。这些蛋白质支持活化的免疫细胞穿过受损血脑屏障进入CNS。ROS释放的增加还损害了血脑屏障的大分子，导致线粒体功能障碍并激活了基质金属蛋白酶。随后，血脑屏障受损，大脑中的驻留细胞，例如星形胶质细胞和小胶质细胞（神经胶质细胞）可被激活。神经胶质细胞负责维持脑稳态。在生理条件下，星形胶质细胞在中枢神经系统中介导广泛调节功能，包括电离、神经递质代谢、体液平衡、神经发生和维持突触可塑性。后者可能是由星形胶质细胞分泌的调节因子来控制，如hevin、SPARC和TNF-α。实验研究一致描述，SAE期间反应性星形胶质细胞增生是免疫应答失调的结果。这些细胞释放促炎性介质和活性氧进一步加重血脑屏障的损害，有助于细胞因子跨入中枢神经系统。
小胶质细胞是大脑固有免疫系统中的常驻单核细胞，在保护大脑免受神经元损害方面起着关键作用。在静息状态下，小胶质细胞对发育过程中的生理、非炎症监测功能和突触棘的调节至关重要，并且在突触可塑性的调节中也起关键作用。小胶质细胞在脓毒症期间激活，并且可能在海马CA1锥体神经元导致神经元功能异常和树突棘丢失。有越来越多的证据表明，小胶质细胞的激活可导致外周血单核细胞绕过失调BBB并诱导脓毒症后小胶质细胞的长期活化。
神经递质失调
几种神经递质与SAE的发展和维持有关。大多数研究阐述SAE胆碱能通路的调节异常，但实验研究还表明，γ-氨基丁酸、去甲肾上腺素、血清素和多巴胺途径受到损害。脓毒症中大量细胞因子的释放可能导致脓毒症神经传递失调。抗胆碱能药物会使谵妄恶化，因此推测，受影响的胆碱能途径可能在危重患者中诱发谵妄。然而，一项双盲和安慰剂对照的研究表明，用乙酰胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀治疗ICU患者会导致更长的谵妄和更高的死亡率，从而导致早期研究终止。即使本研究并非旨在研究卡巴拉汀对SAE患者的作用，但这些结果表明胆碱酯酶抑制剂对脓毒症患者没有有益作用。先前的研究发现脓毒症患者血清中的酪氨酸、色氨酸和苯丙氨酸（神经递质合成所必需的氨基酸）浓度降低。但是目前尚不清楚这些观测数据和部分争议数据与SAE的发展有何因果关系。
神经病理学发现
SAE病理生理学重要信息可以从尸检研究中获得。对12例脑病和细菌感染的患者进行尸检，发现弥漫性脑（微）脓肿（8例）和大脑皮质星形胶质细胞和小胶质细胞的增殖（4例）。尽管如此，应该指出的是，存在脑（微）脓肿应被视为传染性脑炎，而不是SAE。此外，还发现了脑梗塞、脑紫癜、多发性小白质出血和桥脑中枢髓鞘溶解。另对23名死于脓毒症休克的患者进行尸检，显示出血（26％）、高凝迹象（9％）、微脓肿（9％）、多灶性坏死性白质脑病（9％）和缺血性病变（％）。缺血主要影响自主神经中枢。一项经过尸检的前瞻性队列研究发现，自主神经中枢神经元和神经胶质细胞凋亡的增加相关，例如，视上和脑室旁核、脑杏仁核、蓝斑轨迹和髓质自主神经。病变可能是由诱导型一氧化氮合酶触发的。在对三名死于脓毒症休克的患者进行的验尸分析中，描述了脑桥明显病变和多灶性坏死性白质脑病的典型病变。
对于小胶质细胞，病例对照研究发现灰质中小胶质细胞增多。随后的一项前期验尸研究显示，与因其他疾病而死亡的患者相比，其海马和小脑中CD-68阳性小胶质细胞增加。相反，在另一项验尸研究中，与灰质相比，白质中的小胶质细胞活化更为明显。
诊断流程
由于SAE的诊断是排除诊断，因此必须进行广泛的诊断测试以确保排除原发性脑部疾病（图2）。由于SAE急性期是在急性疾病和感染期间发展的，因此SAE的诊断通常由于脓毒症并发症（低氧血症，电解质紊乱，肝肾功能衰竭或使用镇静剂）而延迟。
脑影像
传统计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）最常用于大脑成像。在重症患者中，脑部CT扫描主要用于排除颅内脑水肿和缺血性或出血性病变。尽管如此，除了出血性病变外，MRI对于结构性病变的检测具有更高的灵敏度，因此对于脑成像是首选。
尽管症状严重，但在52％的SAE患者中，脑部影像学检查并无特殊改变，尤其是在急性期。病理影像学检查结果通常是不确定的，也可能发生在与脓毒症无关的其他疾病中。在一项前瞻性观察性研究中，SAE急性期MRI扫描将缺血性病变（29％）确定为最常见的病理发现。这些病变在弥散加权成像中显示，表现为细胞毒性水肿，通常由缺血、缺氧或血管源性水肿引起，并可能表示循环系统损害（例如，大循环和微循环受损）。此外，缺血性中风与死亡率增加和神经系统预后不良独立相关。在大约21％的脓毒症患者中，MRI可发现白质脑病，这可能是BBB渗漏的标志。然而，在这项研究中，仅包括符合脓毒性休克标准并表现出严重的神经系统症状（昏迷，谵妄，局灶性神经系统缺陷或癫痫发作）的高度选择性患者。没有关于病情较轻或无神经系统脓毒症的患者中MRI改变的信息。在最近的一项前瞻性MRI神经影像学研究中，脓毒症幸存者显示出出院后长达12个月的全脑和/或局部萎缩。由于样本量有限，关于SAE引起的脑萎缩的发生率和程度的一般性描述受到限制。
脑电图
几个病例系列研究描述脑电图EEG的异常（范围从12％至％），例如，θ和δ波改变。这种大范围脑电图异常可能是由于样本量小和研究人群的异质性。严重的脑电图异常伴有周期性和有规律的放电（例如，三相波，额叶间歇性节律性δ活动，广泛性周期性放电），可能表明严重的SAE。有时，会记录到癫痫样放电（例如，单侧周期性放电，双侧独立放电）。在有菌血症但无可发现的认知功能障碍的脓毒症患者中，50%病例可以出现脑电图异常。因此，EEG作为一种非侵入性筛查工具，有助于评估SAE的严重程度，因为它反映了总体上脑病的程度。脑电调制的消失，以δ波为主的脑电背景波，和周期性放电是死亡率的独立预测因子，也与谵妄在脓毒症患者的发生相关。此外，在10%-20%脓毒症患者中会发生癫痫，主要是非痉挛性癫痫。从这个意义上讲，应当使用抗惊厥药治疗癫痫，因为它可以加重重症患者的结局。值得注意的是，脑电图异常对SAE并不特异，也可能发生在其他原因导致的脑病中。
实验室检查—脑脊髓液
令人惊讶的是，很少有研究评估脑脊液（CSF）中与诊断和预测SAE的长期预后有关的特定生物标志物。脑脊液的临床常规实验室检测仅限于排除其他脑病病因，例如脑膜炎和脑炎。SAE的发现仅限于蛋白质的轻微增加，这是局部炎症或BBB受损的迹象，而没有特异性鞘内免疫球蛋白的合成。
实验室测试—血液
由于SAE患者存在许多并发症，因此常规实验室检查必不可少，包括完整的血细胞计数，电解质和器官功能参数，以识别可能的可改变的危险因素。到目前为止，尚无用于SAE预测或确认的经过验证的生物标记。在一些研究中，脓毒症患者的血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）升高了53％，Sb升高了42％。Sb是神经胶质细胞损伤的标志物，而NSE是神经元损伤的标志物。这些标记物的血清浓度也与脑损伤和神经损伤有关。但是，由于研究结果不一致，不建议对Sb和NSE进行筛查以诊断SAE或将其用作预后指标。最近的研究表明，在SAE的过程中，对于增加检测神经丝特别是神经丝轻链（NFL轻链）的特异性和敏感性更高。神经丝是主要位于轴突细胞质中的神经元中必不可少的结构蛋白。神经元损伤时，血清和脑脊液中NFL轻链的浓度增加，可以使用单分子阵列技术（SiMoA）进行测量。目前正在评估NFL轻链的血清水平，以用于各种神经系统疾病的诊断、预后和监测。脓毒症中NFL轻链血清浓度的这些有希望的结果及其对SAE的预测价值需要进行前瞻性评估。观察这些变化是否与SAE晚期认知功能障碍的发展相关将是一件有趣的事情。
急性SAE谵妄筛查测试
谵妄的早期发现非常重要，因为谵妄可能是脓毒症的首发症状，甚至可以早于脓毒症症状的出现。在SAE的管理中，快速有效地治疗基础感染，控制器官功能障碍和代谢改变至关重要。
根据患者的病情，有几种筛查测试可用于检查谵妄。在重症监护室中，最常使用CAM-ICU或重症监护谵妄检查表（ICDSC）。CAM-ICU的特异性为0.97，灵敏度为0.79。由于ICDSC具有较高的灵敏度（0.99），因此可以用作筛查工具，如果怀疑有谵妄，可以另外进行CAM-ICU来确认谵妄。
在病情较轻的患者中，意识模糊评估方法（CAM）被视为金标准。CAM有两个修订版本：3D-CAM（灵敏度0.95；特异性0.94）（可在三分钟内完成）和CAM-S（其可评估evaluate妄的严重程度）。或者，可以使用护理谵妄筛查量表（Nu-DESC）或4AT测试来检测谵妄。
尽管可以进行多种筛查试验，但谵妄的临床常规筛查仍不能定期应用。研究表明，只有27％的ICU患者通过有效的谵妄筛查工具定期进行了筛查。在普通病房中病情较轻的患者中这一比例甚至更低。由于不定期筛查可能会漏掉活跃期谵妄，因此需要提高认识并加强监测。
治疗
药物治疗
尽管近几十年来研究了许多药物治疗策略，但尚无令人信服的基于证据的药物治疗选择用于SAE时的谵妄。因此，在临床常规中，不能给出标准药理治疗的具体建议。到目前为止，尚不清楚谵妄是否应作为急性SAE的一种表现，是否应加用相关药物，例如抗精神病药。在一项ICU患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照试验中，与安慰剂相比，常用的抗精神病药（如氟哌啶醇和齐拉西酮）不能缩短无谵妄的天数。最近的一项系统综述证实了这一点，表明使用强效抗精神病药，例如氟哌啶醇或第二代抗精神病药，对病死率、谵妄严重程度、住院时间或谵妄认知功能均不利。
由于在SAE的治疗中必须快速有效地治疗潜在的感染，控制器官功能障碍和代谢改变（例如，低血糖、高血糖、高碳酸血症、高钠血症），因此谵妄作为脓毒症的首发表现不可忽视。另外，ICU中许多常用药物显示出可能触发或维持谵妄的神经毒性副作用。这些药物包括具有抗胆碱能、抗组胺能或精神治疗作用的药物。药物警告和非药物策略应支持谵妄治疗，这已在小型队列研究中进行了评估。如果可能，应避免使用苯二氮卓类药物和阿片类药物，因为它们是ICU急性SAE发生的独立危险因素。此外，在亚组分析中，与劳拉西泮相比，α2受体激动剂右美托咪定在脓毒症患者的无谵妄天数机械通气时间缩短和死亡率降低具有显着的优势。但是，这些结果不能在多中心随机临床中重复。当前一项随机对照试验评估了在机械通气患者中较早使用丙泊酚（NCT）和早期使用α-2激动剂（分别为右美托咪定和可乐定）的益处。此外，有证据表明，在脓毒症患者中开始他汀类药物治疗可能会降低每日发生谵妄的风险，而停止既有的他汀类药物治疗可能会增加谵妄的风险。
非药物治疗
由于迄今为止尚无足够的药物治疗选择，因此非药物治疗策略很重要，应在ICU患者和受影响较轻的脓毒症患者中实施。这些包括严格的睡眠协议、认知刺激、使用眼镜和助听器、早期活动，以及用于定向的装置，例如时钟、电视、广播、图片和音乐疗法职业治疗。
结论
SAE的发展是脓毒症急性期宿主反应失调的急性和常见的并发症，其常导致脓毒症幸存者长期的认知缺陷。这提示了由受过训练的医务人员早期筛查谵妄或其他SAE症状的重要性。这一点尤其重要，因为SAE可能先于脓毒症出现，而早期治疗可能会改善神经认知结局。除了控制感染源和抗生素治疗外，还应确定谵妄的可变危险因素。到目前为止，尚无特定的谵妄药物治疗方法，迫切需要开发，评估并最终实施有效的治疗方法来治疗SAE。
未来的实验和临床研究应集中在SAE急性和慢性阶段。我们必须进行实验和临床研究以阐明急性和慢性SAE中复杂的病理生理和分子机制，以产生预防和治疗SAE的新的特异性的理念。评估神经胶质细胞激活和BBB破坏在SAE中的作用可能特别有前景，因为这提供了在急性期针对性干预SAE发生的可能性。从临床角度来讲，发现有效的生物标志物是有价值的，例如在急性期用血清NFL轻链水平或采用创新的成像程序来估计以后的神经认知功能障碍。后急性阶段进行个体化认知训练的效果需要进行验证。因此，迫切需要对SAE患者进行前瞻性和对照临床试验，以将经验知识扩展到循证医学干预的水平。
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