遗传病介绍系列之十八脑白质病
——GEMPLE捷易所做，遗传病之需
脑白质是大脑内部神经纤维聚集的地方，由于其区域比细胞体聚集的大脑表层颜色浅，故名脑白质。脑白质病（Whitematterdisorders）是一种大脑的结构性改变，病变累及专门发挥高级大脑功能的白质束。疾病分类
脑白质病根据病因可以分为遗传相关性脑白质病和获得性脑白质病。后者多指由各种获得性病因所致的以脑白质病变为突出表现的异质性疾病，如自身免疫性炎症、感染性炎症、中毒性脑白质病、血管因素、肿瘤等。
遗传相关性脑白质病可进一步分为脑白质营养不良（Leukodystrophy，LD）和遗传性脑白质病（Geneticleukoencephalopathies，gLEs）两大类。LD主要是源于生成髓鞘的相关细胞(如少突胶质细胞前体细胞、少突胶质细胞、星形胶质细胞等)内形成髓鞘的相关因子(蛋白)异常，导致髓鞘生成障碍或发育不良，病理表现为少突胶质细胞数量减少或髓鞘蛋白减少，神经元轴突髓鞘化降低。患者除髓鞘异常外，其他组织和系统功能正常，因此经典的LD多为原发性的低髓鞘化白质病变。而gLEs多指继发于系统性的遗传疾病，髓鞘病变仅为系统疾病的一部分，病理表现以脱髓鞘为主，多伴炎性细胞浸润。根据全球脑白质营养不良倡议组织(GlobalLeukodystrophyInitiative，GLIA)的统计分类，目前约有91种遗传病累及脑白质，其中31种为LD，61种为gLEs，遗传方式有常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传、X连锁遗传及线粒体遗传。
近期也有学者认为，遗传相关性脑白质病可以统称为“脑白质营养不良”。并且随着对该病的认识不断深入，年国际学界又提出了新的分类，基于病理和发病机制，脑白质病可分为髓鞘异常、星形胶质细胞病、白质-轴索病、小胶质细胞病、白质血管病和分类不明。仍有约40%的遗传相关性的脑白质病暂未明确致病基因。
临床特征
临床上根据起病年龄，脑白质病分为婴儿型(出生第1年起病)、晚婴型(1-5岁)、少年型(5-12岁)及青少年成人型。整体而言，低髓鞘化主要发生在生命早期，最早可在新生儿期出现，一些特定形式的低髓鞘化LD可在生命后期才出现。因此经典型的LD主要见于儿童，常在婴幼儿期发病，但目前除了佩梅病没有成人型外，其他多数也可在成人期发病。gLEs一般发病年龄较晚，年龄跨度大，从儿童期至青少年甚至是成人期发病均有报道。不同于大脑灰质（神经元为主）病变（常表现为癫痫发作、认知障碍等），脑白质病变通常以运动症状及体征作为主要特点，LD因原发于髓鞘形成细胞，发病早，患儿多表现为运动发育落后，如正常婴儿6-7月龄独坐，1岁会走，LD患儿在这些运动发育里程碑事件上出现明显延迟。gLEs以脱髓鞘病变为主，早期神经元髓鞘化进程正常，不受影响，因此患者早期的运动发育多正常，但后期会出现运动倒退表现。年长儿首发表现为易跌倒或步态不稳、笨拙、乏力。青少年或成年患者表现为功能性运动倒退，如不能胜任以前可以胜任的体育运动。青少年和成人患者的病程一般较儿童患者进展缓慢。此外，皮质脊髓束受累脑白质病变患者还可表现为中枢性乏力及上运动神经元受损的表现，如痉挛性四肢瘫，深部灰质核受累患者表现为肌张力障碍、舞蹈病等。患者除有上述定位性的特征表现外，还可表现为抽搐、易激惹、学习成绩下降等非特异性神经系统表现。除了神经系统表现外，脑白质病还会有神经系统外的甚至是特异性的表现，包括：1）内分泌系统异常（如X-连锁肾上腺脑白质营养不良或过氧化物酶体病常合并肾上腺皮质功能减退）；2）眼部异常表现：（如青少年Resume病除脑白质病变外多出现色素性视网膜炎）；3）牙发育不全和少牙等牙发育异常（如4H脑白质营养不良患者伴萌芽延迟、牙发育不全和少牙）；4）其他（如CTX除脑白质病变外，跟腱黄色瘤为其另一特征性表现）等。疾病诊断
1）影像学检查：神经系统影像学检查是脑白质病诊断和治疗随访中的重要辅助检查。头颅核共振成像（MRI）检查优于CT，因为MRI可发现家族中其他无症状患病成员。对临床疑诊的LD和／或gLEs者，影像学检查至少需要头颅矢状和冠状位T1、T2平扫及加权像、液体衰减反转恢复序列成像（FLAIR）。所有疑诊LD和gLEs患者至少需要一次脊髓MRI检查，以了解脊髓是否受累。因为脑白质髓鞘化过程主要发生在出生1年内，此后髓鞘化进程缓慢，至2岁完成。所以，对疑诊LD的患儿最好在1岁后评估，间隔6个月再评估一次。目前头部MRI对30％-40％的LD和gLEs的诊断有帮助。
MRI有3种特征性表现可以帮助鉴别LD和gLEs。首先，确定是否存在髓鞘化低下。髓鞘化低下与脱髓鞘化在头颅MRI上表现不同，前者表现为T2加权像轻度高信号，T1加权像轻度低或高信号，后者表现为T2加权像异常高信号，T1加权像低信号。其次，MRI还可鉴别低髓鞘化的表现模式，如融合、孤立或多发性。LD和gLEs多表现为双侧、对称性融合成片。多发性多提示获得性。再次，MRI可辅助明确病变位置，如亚历山大病病变多在额部，而X-连锁肾上腺脑白质营养不良多见于顶枕部。
2）生化检查：针对性的生化检查有利于辅助诊断脑白质病，比如血极长链脂肪酸是X-连锁肾上腺脑白质营养不良、过氧化物酶体病及过氧化物酶β氧化障碍缺陷病的敏感指标。尿有机酸分析可用于检测L-2羟基谷氨酸尿症和海绵状脑白质营养不良。另外，儿童期起病伴白内障多见于脑腱黄瘤病病患者血浆中胆固烷醇异常增高。
3）基因检测：随着测序技术的发展，新一代测序技术在临床上有越来越多的应用，有报道显示，对临床上诊断不明的脑白质疾病，全外显子检测的诊断率约为42%。
捷易生物目前针对脑白质病，推出针对性基因检测包以及全外测序检测，快速辅助临床医生进一步进行该疾病的诊断。
捷易生物脑白质病基因检测
检测方法
检测内容
应用场景
二代测序-基因检测包检测与遗传性脑白质病相关的个基因全部外显子区域临床疑似遗传性脑白质病，如佩梅病，异染性脑白质营养不良，球形细胞脑白质营养不良，肾上腺脑白质营养不良，Alexander病，巨轴索神经病，消融性脑白质病，神经节苷脂沉积病，Canavan病，神经元蜡样脂褐质沉积症等二代测序-全外检测全部基因组约2.1万个基因的所有外显子区域临床表型不典型的疑难病例，或者怀疑为遗传性脑白质病，panel检测结果为阴性的样本稿件来源:技术中心MED
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