脓毒症相关性脑病免疫抑制反应的恶性循环
莫煜楠李莉翻译马新华校对
摘要：
脓毒症相关性脑病(SAE)是脓毒症常见的并发症，是导致脓毒症患者死亡率增加和预后不良的原因。脑功能障碍的主要原因是不受控制的神经炎症和缺血性损伤，由顽固性免疫功能障碍和神经内分泌免疫网络的崩溃导致，包括胆碱能抗炎途径，下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统。SAE相关的神经调节机制的功能障碍累及系统免疫反应，包括中性粒细胞、巨噬细胞/单核细胞、树突状细胞和T淋巴细胞的免疫反应，最终导致脑损伤和异常免疫反应之间的恶性循环。深入了解SAE与外周免疫之间的相互作用，对于拓展脓毒症免疫抑制的发病机制和发展，探索其有效的治疗方法具有重要意义。
关键词
脓毒症相关性脑病，免疫抑制，恶性循环，治疗靶点
背景
脓毒症是重症监护病房(ICU)常见疾病，因缺乏有效的特异性治疗，预后欠佳。根据脓毒症3.0的新定义，由感染引起的异常免疫反应导致的危及生命的器官功能障碍是脓毒症的发病机制和进展的原因。免疫系统功能障碍与多器官损害的相互作用是脓毒症预后不良的主要原因。Maddux和他的同事报道了先天免疫反应紊乱和成人脓毒症患者器官衰竭之间的密切关系。多器官功能障碍导致广泛的免疫反应失常，可能加速脓毒症的进展。例如，脑损伤通常被认为是第一个暴露于脓毒症炎症反应的器官。值得注意的是，脓毒症相关脑病(SAE)是发热性脑病最常见的病因之一，尤其在老年人中。大约70%的菌血症患者会出现从昏睡到昏迷的神经系统症状，超过80%的患者会出现脑电图(EEG)异常。此外，SAE与死亡率升高、住院费用增加、住院时间延长以及持续的认知障碍和身体功能受限密切相关。因此，脑损伤的早期识别和及时干预对脓毒症患者的生存和预后具有重要意义。
众所周知，中枢神经系统的功能障碍是导致周围免疫系统崩溃的原因，因为它是多种神经内分泌免疫网络中的中心作用，包括下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴和交感和副交感神经系统。炎症信号主要通过两种不同的途径到达不同的大脑区域:体液和神经通路，这两种途径分别涉及血脑屏障受损和迷走神经传入纤维的激活。通过启动神经反射和促进神经递质的释放，大脑进一步处理和操纵周围炎症反应。例如,胆碱能抗炎通路(CAP),这是由大脑胆碱能核,传出迷走神经,和外围α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAchRs)组成，据报道其抗炎能力有利于各种疾病。已经表明,激活的CAP,通过刺激迷走神经或α7nAchR受体激动剂管理,大大减轻多器官损伤和改善脓毒性动物的预后。然而，CAP任何组分的损坏直接导致其无响应或异常响应。例如，在创伤性脑损伤(TBI)中，迷走神经表现出明显的过度活动，这是导致免疫系统瘫痪的原因，这表明存在脑胆碱能核反馈的丧失。据报道，TBI的病理生理进展是由于胆碱能和炎症系统的失调引起的，而胆碱能活动的调节对脑损伤有很大的好处，是一种有希望的神经保护疗法。因此，脑胆碱能系统的生存能力和功能稳态对CAP活性的完整性至关重要。事实上,脓毒症情况下观察到大量的胆碱能神经元的凋亡,显示与未知的炎症反应联系紧密,Zaghloul等认为中央神经系统功能障碍可能是导致神经内分泌免疫网络崩溃的主要原因，亦可能是潜在的脓毒症相关免疫治疗的目标。更糟糕的是，由于大脑在神经内分泌免疫网络中的关键作用，可能推动脓毒症诱导免疫抑制的恶性循环。
免疫应答在脓毒症相关脑病发病机制中的作用
据报道SAE的发病机制涉及多种因素(图1)，包括炎性细胞因子、血脑屏障崩溃、缺血过程、神经递质改变和线粒体功能障碍，但具体机制尚未确定。在脑损伤的发展过程中，有两种类型的机制已被确定:不受控制的神经炎症和缺血性损伤，这是严重脓毒症患者常见的表现。值得注意的是，免疫应答失调被证实是脓毒症发病的一个主要因素，在多器官功能障碍综合征(MODS)进展中发挥关键作用，尤其是中枢神经系统，它很容易受到炎症的攻击。此外，不受控制的炎症和缺血性损伤之间的相互作用使SAE成为一个困难的问题。
神经炎症的损害
脓毒症发病后，炎症信号可通过神经依赖和体液依赖的方式到达不同的脑区。例如，迷走神经可通过末梢细胞因子受体激活内脏炎症，进而刺激脑胆碱能核，在末梢传出神经释放乙酰胆碱(Ach)，作为炎症反应的负反馈。其他机制有助于周围炎症信号的传递，包括血脑屏障的异常浸润、饱和转运以及没有血脑屏障覆盖的特定区域。事实上，大脑是脓毒症感染的第一个器官，脓毒症患者的周围免疫系统可能会受到不同程度的影响。在脓毒症的初期，中枢神经系统功能核的激活为周围炎症反应提供了必要的反馈，是多种神经内分泌免疫网络的重要交换。以CAP为例，它已被证明通过抑制炎症反应而对各种危重疾病产生有益影响。然而，过度的炎性细胞因子的生产，如肿瘤坏死因子(TNF)-α和高机动组盒1蛋白质(HMGB1),导致恶化的神经炎症和脑细胞的广泛损失，在特定的拮抗下消融。TNF-α似乎是SAE的一个重要中介，因其与BBB干扰、脑水肿、中性粒细胞浸润、星形细胞增生和脑细胞凋亡有着直接联系，不发生在TNFR1缺陷的小鼠。HMGB1通常被认为是脓毒症后期的致死介质，在暴露于脓毒症的不同脑区显著升高。血、脑HMGB1拮抗对SAE有益，可防止脑细胞丢失，恢复神经认知功能，提示炎性细胞因子的释放在SAE的发生发展中起重要作用。
神经炎症在SAE的发病机制中至关重要，因为失控的炎症是脓毒症的主要指标。神经炎症导致包括小胶质细胞、神经元和内皮细胞在内的脑细胞功能障碍和大量凋亡。外周炎症和局部炎症都是由大脑免疫细胞(如小胶质细胞和星形胶质细胞)的激活引起的，据报道，这是导致神经炎症反应和脓毒症并发症等更糟糕结局的原因。例如，小胶质细胞的过度激活通过恶化血脑屏障和增强活性氧(ROS)的释放，参与了大脑功能障碍的进程。相比之下，在脓毒症时抑制小胶质细胞有助于减轻脑氧化损伤和炎症，同时改善长期认知功能。星形胶质细胞还在驱动炎症性脑损伤中发挥关键作用，因为它涉及到脑免疫界面。据报道，它可以协调中枢神经系统的免疫细胞的作用，作为炎症信号的监控中心。然而，在脓毒症暴露下，星形胶质细胞表现出异常反应，促进顽固性神经炎症和认知障碍。早在脓毒症后4小时，在脑组织中就能检测到星形胶质细胞的激活，且在24小时达到高峰。激活星形胶质细胞可以释放多种炎症介质,如TNF-α、白介素(IL)1β，IL-6,地震,并进一步促进神经炎症的发展,加强p21的表达和解释的核转录因子(NF)-κB。此外，星形胶质细胞的结构在LPS挑战下出现了广泛的变化，如结构重构和端部足的缺失，这些都是导致BBB崩溃的原因。内皮细胞的异常表现和丧失也显示出在脓毒症发作后，通过直接与血脑屏障的崩溃、炎症细胞的浸润增加、小胶质细胞的异常迁移、以及ROS和一氧化氮(NO)的过度形成等因素增加大脑恶化的巨大潜力。神经炎症导致的内皮细胞损伤导致脑灌注紊乱，使SAE的缺血过程成为一个棘手的问题。
缺血性进展
脑灌注减少在SAE的发生发展中起重要作用，可直接导致细胞代谢异常和氧化应激。与正常对照组相比，脓毒症患者的脑血流量(CBF)明显降低，这与脑代谢障碍密切相关。同样，脑血管自身调节也有明显的损伤，是SAE的主要诱因之一。然而，脑灌注不足和自身调节异常的确切机制尚未阐明。脑灌注和微循环紊乱的发病机制涉及多种因素，如异常的血管收缩、升压因子、平均动脉压降低和炎症性损伤。也需要注意其他因素的影响，包括凝血和血小板，但仍有争议的是缺血期间的SAE。盲肠结扎及穿刺术后4小时出现血栓形成前表型，伴有脑功能障碍的外显征象。事实上，据报道，弥散性血管内凝血是广泛的脑缺血和致命感染性休克不良结局的原因。血小板的数量和质量对维持大脑微循环的完整性至关重要。然而，进一步的研究并没有揭示严重的行为缺陷和大脑小静脉血小板聚集之间的显著差异。这些结论通过对死于感染性休克的患者的脑组织的尸检分析得到进一步证实。Sharshar及其同事观察到脓毒性休克患者均表现为脑缺血，在神经病理学特征上占首位，其次为出血和高凝综合征。但后两种病理与脑血凝障碍发生率无密切关系。Feng等的一项研究表明，在SAE组和非SAE组之间，或在脓毒症的生存组和非生存组之间，血小板计数没有显著差异。神经炎症与缺血性损伤之间的相互作用是脓毒症后中枢神经系统的一大威胁。不受控制的神经炎症通过诱导血管内皮细胞受损和神经递质失衡，危及脑血管系统，导致血栓形成和异常血管收缩，从而进一步加剧缺血的大脑。作为回馈，缺血过程加剧炎症通过增加炎症细胞的浸润或诱导免疫细胞功能障碍的居民很难解决,表明神经炎症之间的串扰和缺血性损伤是一个潜在的发展加速器，与SAE形成了一个恶性循环。因此，免疫应答的稳态对于脓毒症后维持中枢神经系统功能完整具有重要意义。
脑损伤对各种免疫细胞反应的影响
免疫应答失调被认为是发生脓毒症的主要原因，也是SAE的关键发病机制。系统性免疫反应时大脑功能障碍对脓毒症的恶化影响也是一个值得注意的问题,因为它在神经免疫网络中扮演不可或缺的角色(表1)。在这方面，HPA轴的破坏通常因脓毒症而复杂化，导致血管敏感性的破坏，增加死亡的可能性。HPA轴通过释放糖皮质激素在解决全身炎症和免疫反应中发挥重要作用，而激活不足被认为是危重症患者预后不良的关键预测因子。因此，重建HPA轴可能是改善脓毒症患者生存和预后的一种有希望的治疗策略。深入了解脑损伤对多种类型免疫细胞反应的影响的潜在机制，对于理解脓毒症引起的免疫抑制的病理生理学是至关重要的。
单核细胞和巨噬细胞
单细胞或巨噬细胞的功能状态和分化阶段揭示了先天免疫系统的应答能力，是多种炎症介质的主要宿主。一些研究表明单核细胞和巨噬细胞在脓毒症时反应迟钝或过于活跃，并且细胞因子失调生产，导致脓毒症动物的生存受到损害。炎性单核细胞和巨噬细胞在脓毒症暴露后的中枢神经系统初始浸润中占很大比例。无论是浸润的单核细胞或巨噬细胞，还是潴留的小胶质细胞的激活都与过度的神经炎症密切相关。因此，针对炎性单核细胞的浸润，抑制小胶质细胞的活化，可能解决脓毒症时的神经炎症反应，提高认知能力，提示单核细胞或巨噬细胞在SAE中的潜在治疗意义。
单核细胞的功能和极化受到不同类型脑功能障碍的损害。例如，医院感染通常是复杂的，被认为是仅次于严重创伤性脑损伤的主要死亡原因，它带来了全身免疫系统抑郁的外在迹象。TBI后24小时单核细胞数量明显减少，导致免疫抑制，M2表型细胞显性分化。此外，TBI导致的单核细胞中细胞内IL-10的表达显著上调，提示脑功能障碍在诱导抗炎反应方面具有显著的能力。其他引起一系列脑功能障碍的情况，如神经炎症、脑水肿、认知障碍和运动失调，涉及单核细胞和巨噬细胞的异常反应。此外，肺泡巨噬细胞的吞噬能力明显降低，并增强了全身炎症和肺损伤。总的来说，SAE可能是脓毒症中单核细胞和巨噬细胞的生存能力受损和功能障碍的第二次打击。
然而，急性脑外伤中单核细胞和巨噬细胞无反应和凋亡的具体机制仍不清楚。在生理条件下，中枢神经系统主要通过HPA轴、CAP和交感神经系统三种途径控制全身炎症信号和免疫调节。然而，在脑损伤中，这些机制作为中枢核丢失或功能障碍的反馈，引发过度激活的外部信号，这是免疫系统异常反应的原因。有文献表明，脑损伤后HPA轴的活动增强，这与增加皮质类固醇的产生而显著的免疫抑制有关。CAP和交感神经系统也有类似的趋势，两者在脑损伤过程中都表现出过度活跃，导致单核细胞和巨噬细胞的免疫失调。例如，迷走神经在脑损伤中过度活跃，导致单核细胞和巨噬细胞的趋化性受到干扰，促炎细胞因子的产生下降。其他因素，如由于无意识状态、镇静和糖皮质激素的不适当使用而导致的运动功能障碍，可能是导致单核细胞和巨噬细胞在SAE过程中生存能力和功能受损的因素，应及时处理。
中性粒细胞
中性粒细胞是先天免疫反应的积极参与者，并在感染后早期动员。在脓毒症中，中性粒细胞的重新编程被认为是脓毒症引起的免疫功能障碍的主要特征之一，表现为异常积累和低效的趋化和杀菌作用。恢复中性粒细胞的活力和功能稳态对脓毒症动物的生存和预后有有益的影响。在脓毒症早期，中性粒细胞在中枢神经系统的滤过性增强，并与炎症性损伤有关，但在正常的大脑中很少发现。中性粒细胞在中枢神经系统积累，通过释放炎性细胞因子，增加髓过氧化物酶的活性，促进氧化损伤，危害脑细胞。综上所述，中性粒细胞的浸润与排出之间的平衡对SAE的发展具有重要意义。
外周中性粒细胞暴露于不同的脑损伤后出现紊乱和凋亡失调。例如，在创伤性脑损伤的早期，周围中性粒细胞在中枢神经系统有显著的浸润，这被认为是一种保护行为，通过消除受损的神经元和改善组织修复。然而，据报道，中性粒细胞的持续积累与细胞死亡、脑水肿和组织损失有关，中性粒细胞耗竭可减轻这些损失。此外，中性粒细胞与早期创伤性脑损伤有关，其特征是活性氧生成增加，部分原因是脑损伤的异常调节反馈。因此，中性粒细胞过度活化与中枢神经系统功能障碍之间的恶性循环可能导致SAE的有效治疗难以开展。然而，持续暴露于大脑疾病，会显著抑制周围中性粒细胞的功能和活动。在脑损伤后的几天内，中性粒细胞中ROS的产生明显受损，并伴有明显的吞噬减少。尽管在脑损伤后的任何时间点都没有发现中性粒细胞计数的明显减少，但由于自然凋亡，中性粒细胞的寿命明显短于未受伤患者。已有研究表明，C5a等补体系统的激活，是导致脑损伤的中性粒细胞吞噬功能紊乱的原因，但活性氧生成受损和自发凋亡的机制尚不清楚。
树突状细胞
树突状细胞(DCs)在维持免疫反应的稳态方面至关重要，是连接先天免疫和适应性免疫系统的桥梁。DCs的功能完整性和活性与脓毒症患者的生存和预后密切相关，而DCs功能障碍已被确定为脓毒症诱导免疫抑制的主要因素之一，并可导致死亡率和不良预后的增加。DCs显示明显的激活和成熟的迹象在脓毒症的初始阶段,这有效地启动适应性免疫系统的反应通过上调表面分子的表达,包括CD80、CD86,CD40,和主要组织相容性复合体(MHC)-II，增强IL-12的释放。然而，在持续暴露于脓毒症挑战下，DCs的表型和IL-12分泌均发生显著变化，从而导致抗菌防御功能紊乱。DCs数量的减少是适应性免疫系统抑制启动的主要原因之一，最初在脓毒症后12小时被发现。目前，尚未有直接证据表明DCs在SAE发生发展中的功能和生存能力，但DCs的紊乱与多脏器功能障碍及脓毒症动物预后不良有关。此外，我们发现DCs的异常反应有助于自身免疫性脑脊髓炎中神经炎症的发生和发展，也被认为是一个潜在的治疗靶点。因此，我们有理由推断，由于DCs功能障碍在神经炎症中起关键作用，因此也可能是SAE发生的原因之一。
已有文献报道DCs的功能和活动受到不同类型脑功能障碍的影响。例如，在严重头部损伤的患者中，宿主对常见抗原的应答表现出明显的抑制，同时机会性感染显著增加。动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的循环DCs数量明显低于健康对照组。这些DCs对toll样受体(TLR)3和TLR4刺激表现出显著的无变应性响应,可以通过减少TNF-α和IL-2的产生证明，表明动脉瘤性蛛网膜下腔出血诱发大脑功能障碍损伤DCs的功能和生存能力。Yilmaz和他的同事发现循环的DC前体在急性中风后经历了短暂的下降，这与脑损伤的严重程度有关。此外，在脑功能障碍的情况下，DCs的异常浸润和表型分化也具有特征性。然而，DCs功能障碍的确切机制及其在宿主免疫抑制中的意义仍有待阐明。然而，在严重的创伤性脑损伤(TBI)中，无法启动有效的细胞免疫反应是很复杂的，部分原因是DCs的启动活性受损。
T细胞
T淋巴细胞是适应性免疫系统的典型代表，对脓毒症并发症的预后非常重要，在脓毒症中，T淋巴细胞的活性受损和异常分化是值得注意的。这说明T细胞的数量是适应性免疫系统有效应答的前提条件。脓毒症后24小时观察到大量的T细胞凋亡，这与不良预后有关，并进一步被确定为脓毒症诱导免疫抑制的合理和最佳治疗靶点，采用抗凋亡药物作为成功的治疗方法。同样，辅助性T(Th)细胞的不平衡分化在脓毒症导致的免疫瘫痪的发展中起着关键作用。根据细胞因子的具体分泌类型，将Th细胞分为Th1、Th2、Th17三个亚群，Th1、Th17细胞产生促炎介质，Th2细胞产生抗炎因子。在脓毒症的后期，Th细胞主要向Th2分化并表现出明显的抗炎状态，而Th1细胞的分化主要发生在脓毒症的初期。在脓毒症条件下，不能维持Th1和Th2细胞之间的稳态可能是免疫系统功能障碍的主要指标。Lu及其同事报道，外周血T淋巴细胞的减少与SAE的发生独立相关。同样，T细胞的类型及其极化状态也可导致脓毒症引起的脑损伤，有效的治疗应考虑T细胞的类型及其极化状态。然而，生存能力受损和T淋巴细胞功能障碍在SAE发病机制中的具体作用和意义尚不明确，Th1/Th2比值偏离导致炎症反应失衡，加重局部炎症导致脑功能障碍。
T细胞的募集发生在创伤性脑损伤的早期阶段，通过释放抗炎细胞因子来控制损伤和组织修复。然而，在持续性的严重脑损伤中，外周血T细胞的比例和功能明显受到抑制，随后出现明显的细胞免疫功能损伤。先前的研究表明，TBI后24小时外周T淋巴细胞减少，并在4天内保持低水平，导致细胞数量不足以发挥有效的免疫反应。此外,增加相关的血清儿茶酚胺水平减少外周T细胞的比例部分是通过抑制出口的淋巴结由于增强刺激β2-肾上腺素能受体。脾CD4+T细胞在维持CAP完整性方面起着至关重要的作用，通过脾切除或CD4+T细胞耗竭，CAP无法产生有效的抗炎作用。因此，TBI引起的外周血T淋巴细胞缺乏可能是免疫功能抑制的恶性循环，因为它通过增强迷走神经的活动来促进CAP的反馈。外周血T淋巴细胞对抗原和抗炎表型的极化反应受到干扰，从而加剧了免疫系统的稳定性破坏和消除入侵病原体的能力。通过下调神经炎症或减少脑细胞凋亡来减轻脑损伤是逆转周围T细胞功能障碍的有效策略。
HPA轴活动的增强和糖皮质激素的产生，理论上是具有抗炎能力的外周血T细胞功能异常和极化的原因，可能是有效脑核丢失的反馈。调节性T细胞(Tregs)是T淋巴细胞的主要亚型之一，具有较强的抗炎活性。虽然Tregs在SAE发病机制和进展中的作用尚未确定，但Tregs确实通过减轻局部炎症和促进组织修复对TBI患者有好处。然而，关于Treg在脑损伤中免疫功能变化的证据尚未提供，深入了解中枢神经系统功能障碍引起的免疫抑制的病理生理学是重要的。
调控机制
据报道，多种神经内分泌免疫网络的异常反应是继发于脑损伤的宿主免疫失调的原因。中枢神经系统作为各种神经调节通路的指挥中心，与周围器官有着密切的联系，在维持免疫系统功能的完整性方面起着至关重要的作用。因此，明确SAE与顽固性免疫抑制之间的神经依赖和独立通路的具体机制，对于及时识别和及时干预SAE与顽固性免疫抑制之间的恶性循环具有重要意义。
胆碱能抗炎通路
CAP是副交感神经系统的一个重要分支，是多种炎症性疾病的有效治疗靶点。它主要由以下三部分组成：大脑负责信号的整合、处理和转换，传出迷走神经用于信号传递，细胞α7nAchR用于启动细胞内的机器。外周炎症信号被传入迷走神经的免疫递质受体捕获，例如IL-1β和前列腺素受体等,然后达到中枢神经系统的孤束核。背侧运动核与孤束核相互连接后被激活，并进一步驱动传出迷走神经兴奋释放乙酰胆碱。CAP的抗炎效应实现于α7nAchR激活后，通过促进磷酸化的JAK2信号转换器和活化的STAT3通路从而扰乱NF-κB和炎症小体的激活，抑制TLR4-MyD88-IL-1受体相关激酶(IRAK)级联以及线粒体DNA的释放。据报道，激活α7nAchR能够阻止NF-κB的激活和进入通过干扰磷酸化抑制剂κB(IκB)。此外，micro-RNA被认为参与了α7nAchR激活表达增加后的CAP抗炎机制，其可以通过抑制TNF-α和IL-6的生成来证明。Hamano和他的同事们发现，刺激α7nAchR会抑制人类单核细胞的免疫反应，这是通过下调CD14、TLR4、细胞间粘附分子1和CD40的表达来实现的。CAP的异常反应危及周围免疫系统，可导致脑损伤后的顽固性免疫抑制。例如，迷走神经在创伤性脑损伤的过程中被过度激活，它是导致免疫系统瘫痪的主要原因。在严重的脓毒症中，CAP的功能障碍也很常见，因为大脑胆碱能神经元和迷走神经张力的大量丧失伴随着胆碱-α7nAchR的干扰,从而不能抑制炎症和保护器官。人们注意到，不良结果与CAP无效指标之间存在密切关系，如心率变异性下降、胆碱酯酶活性的增加，和周边免疫细胞α7nAchRmRNA表达的差别。通过刺激脑胆碱能核或迷走神经调控CAP的活动，抑制胆碱酯酶活性和管理α7nAchR受体激动剂，通过CAP效应的重建或模拟，有利于脓毒症动物的器官功能和生存。此外，CAP被认为是一种神经保护机制，能够减少全身和大脑炎症，进一步减轻激活后的脑损伤。有趣的是，在脓毒症幸存者中，迷走神经具有结构性激活，并且似乎与免疫功能受损和感染易感性增加有关。因此，需要及时识别和干预CAP活性的双向变化，以消除免疫应答的潜在危害。此外，CAP的反应可以通过影响交感神经系统来实现，而交感神经系统在一定程度上作为CAP的回路的反馈。
交感神经系统
交感神经系统(SNS)的激活代表了对外部威胁的“战或逃”反应。它通过在末端神经释放去甲肾上腺素(NE)来控制炎症和调节免疫反应，而去甲肾上腺素是炎症反射的关键部分。SNS在免疫细胞的发育和应答中起关键作用。例如，未受损的SNS信号会破坏造血干细胞的稳态昼夜节律性，干扰造血干细胞的动员。基本的β-肾上腺素能受体（β-AR）的活动程序保留淋巴结中的淋巴细胞，同时激活β-AR导致快速下降在外周血淋巴细胞和淋巴液通过阻止有效的迁移。β-AR的进一步的研究提供的证据表明,激活T细胞促进β-AR和主题趋化因子受体之间的相互作用(CCR)7和CCR4。SNS的过度激活也被认为是脑损伤的一个常见特征，如脑外伤、脑缺血和中风，对免疫反应构成极大威胁。已经证明，过度激活的SNS诱导广泛的免疫抑制驱动阴性免疫调节表型。DiBattista和他的同事报告说，在创伤性脑损伤过程中，过度的SNS激活导致了周围炎症介质的分泌失调，这可能是协调炎症反应的潜在靶点。通过NE激活的β2-AR触发环腺苷酸(cAMP)和激活的蛋白激酶A(PKA)水平的提高，抑制促炎细胞因子的差别导致对这些NF-κB易位。此外，SNS活性增强是通过上调细胞程序性细胞死亡1(PD1)的表达，促进Treg迁移和活化，导致血液T细胞比值降低和抗炎表型极化的主要原因。此外,这些效应建立了通过增强β-AR激活从而增加前列腺素E2(PGE2)含量和干扰加强后的基质细胞衍生因子-1(SDF-1)轴。其他信号通路，如成纤维细胞生长因子(FGF)21细胞外信号调节激酶(ERK)1/2-CCL11轴，在SNS驱动的2型免疫中起关键作用。在脓毒症中，SNS活性的明显变化是一个有效的神经内分泌免疫网络的失败和一个潜在的免疫反应补救措施。然而，SNS活性在脓毒症诱导免疫抑制中的调控机制仍不清楚，尽管其免疫调节作用已被广泛研究。此外，没有证据表明SNS与SAE的病理生理学有关。鉴于其强大的免疫调节作用，可以认为，在脓毒症暴露期间，SNS的失调反应确实通过干扰周围免疫系统来危害大脑功能。
丘脑-垂体-肾上腺轴
HPA轴属于压力系统的神经学分支，其目的是维持机体功能的稳态。下丘脑和脑干构成HPA轴的中心部分，并诱导一系列内分泌激素，包括促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)和糖皮质激素。可的松水平是HPA活性的基本指标，是免疫调节的关键执行因子。据报道，HPA轴在神经炎症发生后较早启动，并在24小时后恢复到基线水平，是炎症反应的负性机制。然而，糖皮质激素是存在的，并持续释放，并且随着炎症的延长，主要的免疫抑制作用发生，提示HPA轴在炎症平衡中的关键作用。HPA轴的抗炎和负性免疫调节作用已被广泛认识并应用于多种疾病。HPA轴的缺失，由于肾上腺激素分泌受损，可导致脓毒症的恶化。危重症患者肾上腺功能不全常并发，外源性ACTH刺激反应由10%下降至20%，感染性休克患者肾上腺功能不全可达60%。HPA轴的激活能够通过驱动显性抗炎表型、干扰促炎细胞内信号转导和促进负性免疫调节来限制炎症反应。例如,刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴的系统明显会使NF-κB进一步激活和抑制促炎细胞因子的生产,如TNF-α、IL-6和IL-1,但增强了IL-10的表达,其次是Th2极化。
据报道,糖皮质激素使HPA轴的抗炎症作用通过与转录因子直接形成复杂的,例如,NF-κB,与促炎基因干预其绑定,或促进抗炎蛋白的表达,如膜联蛋白A1,增殖蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1),蛋白质和激素性亮氨酸拉链(GILZ)。线粒体ROS的减少也与HPA轴的抗炎作用有关，HPA轴与解偶联蛋白-2(UCP2)表达上调有关。糖皮质激素的过量生产通过诱导Fas/FasL依赖方式的凋亡来抑制T细胞的活性。已有文献报道，HPA轴通过降低L-选择素活性干扰白细胞的滚动和粘附。糖皮质激素受体(GRs)的分布和状态也是影响免疫细胞功能和适应性的重要因素。例如，DCs中GRs的激活通过控制TLR7和TLR8刺激后c-jun氨基末端激酶(JNK)的激活来抑制DC的成熟。GRs的异常表达是引起细胞对皮质类固醇反应紊乱的原因。皮质类固醇系统在严重的脓毒症条件下表现失常，它是导致顽固性免疫抑制和与免疫反应相关的不良结果的原因。虽然有多种因素干扰HPA轴的有效免疫调节，但严重脓毒症暴露后HPA轴功能障碍的具体机制尚未确定。事实上，免疫系统的异常反应对HPA轴的功能完整性是一个巨大的威胁，从脓毒症过程中出现的脑核损伤到外周肾上腺功能障碍。有报道，增加促炎细胞因子的生产,如TNF-α和IL-1β，有助于显著抑制垂体激素的分泌和响应皮质激素细胞。此外，肾上腺免疫细胞，尤其是嗜中性粒细胞的浸润增加，通过引起出血和细胞死亡，导致肾上腺细胞无反应。因此，免疫反应异常与HPA轴功能障碍之间的相互作用，是HPA轴调节功能崩溃和脓毒症继发的顽固性免疫抑制的恶性循环。然而，没有直接证据表明功能障碍的HPA轴和SAE相关的免疫抑制之间的关系。HPA轴在创伤性脑损伤(TBI)的危重症患者中具有显著的功能障碍，并且是炎症反应失调的原因。此外，HPA轴参与SAE的病理生理过程，其参与调节周围免疫应答的本质还有待阐明，但由于缺乏直接证据，目前仍处于推测阶段。
SAE是免疫抑制的恶性循环及未来视角
宿主免疫抑制和SAE的发展之间的相互作用是导致脓毒症由于失控的神经炎症和系统免疫失调而恶化的原因(图2)。脓毒症初期免疫细胞的滤过是中枢神经系统的一种保护机制，通过消除受损的脑细胞，维持局部炎症反应的稳态，促进组织修复。神经内分泌免疫网络被广泛激活，可以抑制过度炎症反应，维持宿主免疫应答平衡(图3)。例如，刺激HPA轴可以限制促炎介质的产生，下调具有促炎表型的免疫细胞的功能。然而，持续暴露于脓毒症，通过调控不受控制的神经炎症和干扰脑灌注，驱动了不可逆的脑损伤，这反过来又作为免疫抑制的恶性循环，因为大脑是多种神经内分泌免疫网络的共同中心。据报道，脓毒症引起的大脑功能障碍伴随着这些神经调节机制的异常反应，表现为明显的抑制或由于强有力的反馈而导致的意外的过度活跃。例如，HPA轴在长时间暴露于严重脓毒症时显著抑制活化，随后血浆皮质酮水平显著降低。此外，由于在脓毒症时脑胆碱能核的丢失，CAP反应明显迟钝。有效的神经调节的失败会导致无法控制的炎症和对中枢神经系统的不可逆损害。无论是通过给予皮质类固醇激素或刺激迷走神经来重建HPA轴或CAP，均对脓毒症动物表现出极大的益处，改善了多器官损伤，提高了生存率。事实上，恶化性神经炎症是SAE和免疫抑制的恶性循环的中心，因为它起源于免疫系统的异常反应，是大脑功能障碍的关键因素。我们之前的研究揭示了大脑HMGB1的抑制，炎症反应晚期高峰和脓毒症晚期死亡的一个关键病因，显示出对脑损伤和脾T细胞抑制反应的有效保护作用。综上所述，这些发现可能不仅为干预脓毒症诱导的脑损伤提供了一种新的策略，而且还可能通过阻断这一意想不到的恶性循环逆转顽固性免疫抑制。
尽管如此，SAE的具体机制及其对周围免疫反应的影响尚未确定，尽管大脑功能障碍已被确定，这将损害免疫稳态，并恶化脓毒症患者的预后。此外，必须明确SAE的起始成为免疫抑制的恶性循环的具体点，以便及时识别和及时治疗。因此，SAE的发病机制与免疫细胞的异常反应之间的相互作用是值得注意的，在多个免疫效应因子参与的情况下，可以用来构建融合分析后的预测算法。此外，探索一个系列将有利于防止这种恶性循环。
结论
SAE是脓毒症常见的并发症，但在临床实践中容易被忽视。脑损伤严重影响脓毒症患者的预后和死亡率，不仅应被视为损害的靶器官，亦是必不可少的参与脓毒症继发免疫失调损伤，因为大脑是是多种类型的神经内分泌免疫网络，如CAP、HPA轴,交感神经系统等的指挥中心。据报道，这些神经调节机制的受损有助于减少外周免疫细胞的数量和异常反应，包括中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、DCs,和T淋巴细胞，在逐渐加重的免疫反应之后，由于不受控制的神经炎症，使脑损伤进入由脓毒症引起的免疫抑制的恶性循环。因此，在脓毒症诱导的免疫抑制状态下，阻断SAE与周围免疫失调的恶性循环可能是一种有效的策略。
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