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原创合并内脏脂肪变性性脑病

合并内脏脂肪变性性脑病

医院重症医学科尤荣开

合并内脏脂肪变性性脑病(encephaloathywithfattydegenerationoftheviscera)是肝、肾、胰、心肌等器官的脂肪变性合并非炎症性脑水肿。主要的超微结构改变是线粒体异常。临床特点是在前驱的病毒感染以后出现呕吐、意识障碍和惊厥等脑症状以及肝功能异常和代谢紊乱。主要发病在儿童,成人也可发病。最初由Reye氏年在澳大利亚描述,故又称Reye氏综合征(Reyesyndrome,RS)。

合并内脏脂肪变性性脑病常见于儿童,也偶发于成人,它起病急,进展快是危及小儿生命的严重疾病。按美国CDC标准,合并内脏脂肪变性性脑病发病率为3.5/10万。随着临床对合并内脏脂肪变性性脑病早期诊断和认识提高,其发病率达6.06/10万人群,在流感流行期和水痘发病区合并内脏脂肪变性性脑病发病率相对较高。在病毒感染期少用阿司匹林以及遗传代谢性病的确诊,该发病率已逐年减少。致病因素与病毒、中毒、线粒体损害、脂类代谢异常、遗传及阿司匹林等有关,常发生于甲型和乙型流感及带状疱疹病毒感染之后。合并内脏脂肪变性性脑病冬季发病为多,发病前1周有病毒感染症状,如急性上呼吸道感染、腹泻。在北美,主要与流感病毒和水痘有关。

病因目前尚未完全明了,推测有以下几种可能。

1.病毒感染病毒感染与合并内脏脂肪变性性脑病的发病密切相关,乙型流感病毒流行后常爆发。患儿病前1~7天常有前驱感染,如上呼吸道感染、胃肠感染等,还有单纯疱疹、水痘、风疹、麻疹、流行性腮腺炎、病毒性肝炎等。从病人身上曾分离出腺病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒、疱疹病毒、水痘病毒、脊髓灰质炎病毒、流感病毒等。此外细菌感染,如百日咳、化脓性脑膜炎、中毒性细菌性痢疾、沙门氏菌属感染、各型细菌性肺炎、菌血症、败血症等均可伴发合并内脏脂肪变性性脑病。

2.药物及毒素临床发现患者在病毒感染后使用阿司匹林后出现合并内脏脂肪变性性脑病症状,故呼吁减少阿司匹林使用。美国密执安州合并内脏脂肪变性性脑病发病率随阿司匹林少用而下降,支持该药可增加合并内脏脂肪变性性脑病发生的危险。另外,活病毒疫苗、有机磷及有机氯农药、水杨酸盐退热药、异丙醇、丙戊酸、黄曲霉素等可引起合并内脏脂肪变性性脑病;吩噻嗪制剂可加剧合并内脏脂肪变性性脑病病情。在百日咳、化脑、绿脓杆菌肺炎、菌痢、沙门氏菌感染时可伴发合并内脏脂肪变性性脑病。水杨酸盐与合并内脏脂肪变性性脑病已研究多年,在患者的血或尿中尚未得到证明水杨酸盐存在;在未使用和经常使用阿司匹林国家一样,合并内脏脂肪变性性脑病的发病率均已下降,推测可能存在因某种变异病毒所致或是某些代谢紊乱综合征,且至今尚未有服用阿司匹林致合并内脏脂肪变性性脑病的动物模型。

因患类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等而长期接受阿司匹林治疗的儿童易并发合并内脏脂肪变性性脑病,而少用此药的发病例数明显下降。合并内脏脂肪变性性脑病发病前所服阿司匹林的日平均量、日最大量及总量均大于对照组。事实上,即使较小剂量的阿司匹林(小于45mg/kg)即可使合并内脏脂肪变性性脑病发生危险增加20倍,美国FDA规定此类药物说明书须注明,16岁以下病毒感染服用该药有引起合并内脏脂肪变性性脑病的危险。另吩噻嗪类及一些止吐药物也与合并内脏脂肪变性性脑病有关。

3.遗传因素尚未定论,发现同胞兄弟同患合并内脏脂肪变性性脑病,经HLA分型,其共同遗传因子不明显,但认为仍不能排除遗传因素。猝死婴儿尸检证实为合并内脏脂肪变性性脑病病例,提示存在家族性、遗传性与环境因素的作用。

4.其他因素宿主的细胞免疫缺陷或补体系统异常;患者体温超过41.5℃时,超高热缺氧引起细胞线粒体损伤;代谢缺陷如全身性肉毒碱缺乏症、中链乙酰辅酶A脱氢酶缺乏症等,可出现类似合并内脏脂肪变性性脑病的症状。

总之,合并内脏脂肪变性性脑病可能是属于多种因素致病的疾患,其中如病毒感染,特别是流感病毒,药物阿斯匹林,或者两者协同作用的结果,还有环境因素、先天代谢缺陷等。

合并内脏脂肪变性性脑病有独特的病理改变,病理检查,包括活检,对确定诊断有重要价值。病变主要累及肝、脑、肌肉等组织,线粒体改变和脂肪沉着,肾、心肌、胰腺等有类似改变,表现为肝脏脂肪变性和急性脑水肿。

1.肝脏(表4-4-1)为非炎症性肝小叶及肝细胞内脂肪浸润,脂肪染色时可见到有小的脂肪滴。超微结构下,细胞内线粒体有明显损害,包括线粒体肿大,轮廓不规则,基质中颗粒消失,线粒体数量减少。

2.脑组织表现为非炎性水肿神经元及星形细胞内水肿,无脑实质血管周围细胞浸润,亦无脑膜炎症,超微结构下,同样见到神经元内线粒体损害,类似肝细胞内线粒体损害,表明肝细胞及脑细胞内线粒体损害是同时发生,有相似的损害。

图4-4-1肝组织病理切片(肝细胞可见散在脂肪变性)

1.线粒体三功能蛋白(MTP)缺乏脂肪酸在肝细胞中进行线粒体β氧化是多种组织细胞的能量来源,线粒体β氧化为一重复的四步过程。MTP由4个α亚单位和4个β亚单位组成,位于线粒体内膜,其功能是氧化长链脂肪酸。MTPα亚单位的氨基末端含有酶活性,催化线粒体β氧化过程的第二步,而在羧基端的长链羟酰辅酶A脱氢酶(LCHAD)催化线粒体β氧化过程的第三步;MTPβ亚单位则催化线粒体β氧化过程的第四步。因阿司匹林代谢物水杨酸盐与氧化的MTP底物在结构上相似,水杨酸盐就抑制了MTP组分LCHAD的活性,因而抑制了长链脂肪酸的氧化。MTP缺乏可引起类合并内脏脂肪变性性脑病、心肌病和突然死亡。

2.线粒体损伤引起线粒体损伤的主要原因是病毒感染时变态反应或超敏反应,或为一过性蛋白质合成障碍所致,脂肪代谢紊乱,血游离脂肪酸增多,内脏脂肪积滞,ω氧化加强,生成异常的内源性代谢产物二羧酸(DCA)加重线粒体损伤。此外,聚肌核糖甙酸聚胞核糖甙酸,能诱导鼠出现合并内脏脂肪变性性脑病症状、生化、酶学和组织学改变,肝过氧化脂质显著增加;投予α-生育酚可减少过氧化,引起肝线粒体改变。高热缺氧时氧化磷酸化障碍可损伤线粒体,严重时发生不可逆损伤。患者游离脂肪酸代谢紊乱及线粒体(β-氧化异常,位于线粒体内膜上肉毒碱粽榈酸移换酶-II(CPT-II)在脂肪酸进入线粒体氧化时至关重要。合并内脏脂肪变性性脑病患者CPT-II活性低下,仅为正常人的1/4。血和脑CPT-II全基因序列与正常人基因序列比较,显示患者CPT-II基因第1、2、3和5号外显子无异常改变,核苷酸同源性为%,但患者第4号外显子上存在点突变。

3.肉毒碱缺乏肉毒碱是转运长链脂肪酸通过线粒体内膜的重要辅因子,脂肪酸活化生成脂肪酰辅酶-A(CoA)后,通过肉毒碱运载,进入线粒体基质。肉毒碱缺乏就会导致脂肪酸沉积,造成内脏损害。肉毒碱还能与内源性或外源性酰基CoA结合,防止后者堆积造成细胞中毒。合并内脏脂肪变性性脑病时机体处于分解状态,许多内源性代谢物与肉毒碱竞争结合,出现相对性肉毒碱缺乏、酰基CoA和脂肪酸积聚,进一步损伤线粒体。全身型肉毒碱缺乏症有的类型表现为反复发作的脑病,与合并内脏脂肪变性性脑病极为相似。典型的合并内脏脂肪变性性脑病无组织肉毒碱缺乏,但有尿肉毒碱排出增多,且用肉毒碱治疗常获效。用丙戊酸治疗时出现类似合并内脏脂肪变性性脑病表现,是因为丙戊酸作为外源性有机酸竞争结合肉毒碱;阿司匹林可单独或与前述的DCA协同刺激ω氧化,并与丙戊酸一样参与结合肉毒碱的竞争。故丙戊酸和阿司匹林可诱发或加重合并内脏脂肪变性性脑病的病情。有证据表明合并内脏脂肪变性性脑病和一些婴儿猝死综合征其实质是中链乙酰辅酶A脱氢酶缺乏,并非全身肉毒碱缺乏,特点是通常有继发性肉毒碱缺乏和乙酰肉毒碱/游离肉毒碱比例明显增高。

4.细胞因子及趋化因子异常在病毒感染后,患者常因使用阿司匹林类药物而致体内游离脂肪酸代谢发生紊乱及线粒体β-氧化异常。以人类A型流感病毒(IAV)H3N2株感染先天性肉毒碱缺乏的JVS新生鼠,模型鼠在病毒感染后,3天左右肝出现脂肪积累、肺水肿、脑水肿出现,开始死亡;而非感染组动物%存活。如在病毒感染后使用阿司匹林药物,则更加重新生鼠的死亡。动物模型显示:①流感A型病毒复制水平明显异常,肝、脑组织中病毒复制,以定量PCR分析了肺、肝、脑组织中感染组IAV拷贝数,十分显著地高于未感染组;②一氧化氮合酶(NOS)活性异常,NO产生过多,形成脑水肿;③细胞因子、趋化因子及粘附分子水平异常,病毒在脑组织复制,诱导细胞因子的异常表达,促进肺、脑水肿的发生;④脑组织中微小纤溶酶(mini-plasmin)一般仅出现在病毒已感染的肺组织上皮细胞上,但在动物病毒感染的脑组织上皮细胞中也异常表达;⑤脑组织出现的病毒序列与原感染病毒序列完全一致;⑥血脑屏障通透性改变。

5.血氨增高合并内脏脂肪变性性脑病患者的昏迷程度与血氨增高程度有关,可见血氨增高在合并内脏脂肪变性性脑病发病机制中也起一定作用。肝细胞内鸟氨酸转氨甲酰酶和氨甲酰磷酸合成酶减少,使尿素循环中断,血氨即升高。内源性代谢物DCA与合并内脏脂肪变性性脑病时血氨的浓度呈正相关。

1.发病年龄呈急性发病,主要发生在1~16岁的儿童,90%是在15岁以下,1岁以下的婴幼儿亦可发生,个别的有成年人。

2.前驱期在病前2周内常有上呼吸道和消化道病毒感染的前驱症状,如发热、咳嗽、流涕、呕吐、腹泻等征象,或患有水痘等病毒性传染病。

3.消化系统症状起病时有频繁呕吐,有时可伴呕血。

4.肝脏损害症状为本病特征性的临床表现,其特征为有肝功能障碍但多无黄疸。查体可见患儿有肝脏肿大、质地异常。

5.脑部损害症状为本病最为突出的表现。当前驱症状好转时,可突然出现频繁呕吐和剧烈的头痛,开始时兴奋烦躁、精神错乱、嗜睡,随后转为惊厥、昏迷、呼吸不整等,乃至出现去大脑强直状态。随着病情的发展,意识障碍和颅内压增高的表现进行性加重,最后发生脑疝和脑干功能障碍,可因呼吸、循环衰竭而死亡。本病的神经系统局限性体征和脑膜刺激征不明显。

6.低血糖和高血氨多数患儿出现低血糖和高血氨的症状,少数伴有脱水和代谢性酸中毒等水电解质代谢紊乱。

为更好地估计病情发展及判断预后,美国疾病控制中心(CDC),曾以脑部症状为主,将合并内脏脂肪变性性脑病分为六个阶段。

O期:患儿尚活泼、清醒。

l期:患儿难于呼醒,有嗜睡、不活泼,甚至烦躁不安。

2期;出现谵妄、抽搐、昏迷。

3期:不能唤醒;出现去皮层屈曲运动反应。

4期:不能唤醒,出现去大脑伸直运动反应。

5期:深昏迷,呈现弛缓性四肢麻痹,反射消失,瞳孔光反应消失。

合并内脏脂肪变性性脑病病程各期主要神经体征表现见表4-4-1。

表4-4-1合并内脏脂肪变性性脑病各期神经体征

神经体征1期2期3期4期5期

意识障碍+++++++++++

对刺激反应++±--

屈肌强直(去皮层状态)--++-

伸肌强直(去大脑状态)--++-

痉挛发作-±++-

腱反射活跃程度+++++++++-

伸展趾反射(病理反射)-±++-

瞳孔光反应+-++-

中枢性呼吸衰竭--±++

1.脑脊液清亮透明,细胞数少于8×/L,生化学检查正常。压力增高。

2.脑电图为弥漫性、高波幅慢液为主的背景活动。系列脑电图检查,可做为病情动态变化的观察。

3.头颅CT早期可能正常,中、后期有弥漫性脑水肿。

4.肝功能SGOT、SGPT高于正常2~3倍,但胆红质正常。

5.血氨增高高出正常2倍以上。

6.凝血酶原时间延长。

7.血清游离脂肪酸明显增高。

8.血气分析有代谢性酸中毒,血氧低下,氧饱和度下降。

9.低血糖特别是婴幼儿易发生。

10.CPK、LDH增高除因肝、脑损害,可能与肌肉受累有关。

根据患儿最近有前驱感染,特别是流感。水痘,数日后出现呕吐、不安、嗜睡、厌食,以及精神症状,同时伴有非黄疸性肝脏损害,表现血清转氨酶增高,血氨增高,游离脂肪酸增高。脑脊液检查,显示非炎性颅内压增高,应怀疑本病。

参考美国疾病控制中心(CDC)年制定合并内脏脂肪变性性脑病诊断标准如下:

1.患儿有急性非炎症性脑病临床表现;脑脊液检查除压力增高无炎症表现;CT表现弥漫性脑水肿外;组织病理学检查,除细胞水肿,无脑实质炎症和脑膜炎症。

2.有肝脏损害表现SGOT、SGPT、血氨增高、血清游离脂肪酸增高,组织病理检查有脂肪浸润,无炎症表现。

3.不能用其它疾病解释但文献中有些报道的病例,缺少肝、脑病理验证,是以临床表现,结合有价值的实验诊断,如脑脊液特点、血清转氨酶增高、血氨增高,并能排除其它疾病,做为诊断依据。

主要和病毒性脑炎、细菌性脑膜炎、各种中毒、代性脑病、还有病毒性肝炎,中毒性肝炎等鉴别。

本病常常会被误诊,部分原因在于这种病不常见,可能会被误诊为脑炎、脑膜炎、糖尿病、服药过量或中毒等。因此,鉴别诊断很重要。本病突出的临床表现为肝损害和脑损害两部分,临床医生在进行疾病的诊断时,需注意与有类似临床表现的其他疾病进行鉴别诊断。

1.中枢神经系统感染疾病如病毒性脑炎、化脓性脑膜炎等,这些疾病与本病的主要区别是其脑脊液有炎症改变。

2.急性中毒性脑病是一组诊断标准不很明确的综合征,其与本病的共同点是常与全身性感染有关,临床表现也是惊厥和意识障碍等颅内压增高的症状,脑部病理变化也是有脑水肿、没有炎症细胞浸润。所不同的是,中毒性脑病没有线粒体病变,不伴内脏脂肪变性,如治疗及时,一般病程较本病为轻。

3.病毒性肝炎与本病的主要区别是持续性肝功能损害时伴有黄疸出现。

4.遗传代谢病遗传性代谢异常(IMD)多在新生儿和婴儿期发病,且多与合并内脏脂肪变性性脑病相似。如脂肪酸转运和β-氧化障碍、有机酸血症、鸟氨酸氨甲酰转移酶(OCT)缺乏和高乳酸血症等,必须排除IMD所致的类合并内脏脂肪变性性脑病。下列须考虑IMD可能:①前驱症状不典型或无,发病急速者;②新生儿及幼婴;③一次以上的类似病史;④家族中有类似病史;⑤肝脏不大;⑥平时拒绝或偏爱某种食物而近期膳食有改变者;⑦生长发育异常;⑧病程中意识状态反复改变。与RS相似的IMD有:

⑴二羧酸尿症因中、长链脂肪酸乙酰辅酶A脱氢酶缺陷所致,酶缺陷和合并内脏脂肪变性性脑病有共同的代谢紊乱特点,即线粒体内脂肪酸β氧化不全,合并内脏脂肪变性性脑病在尿液中也有异常二羧酸排出,但因前者同时有酮体生成障碍,故异常二羧酸排出量超过合并内脏脂肪变性性脑病,且3-羟基丁酸排出量较低,亦无酮症发生。电镜下肝脂肪酸乙酰辅酶A脱氢酶缺陷,组织病理变化以大脂肪滴浸润为主,且尚可伴部分纤维化和早期肝硬化改变,而合并内脏脂肪变性性脑病则以小脂肪滴浸润为主。中链酰基辅酶A脱氢酶缺陷所致的类合并内脏脂肪变性性脑病,在纯合子状态存在KE(G)的基因突变,可诊断为脂肪酸β氧化代谢紊乱症。

⑵遗传性高血氨综合征系因尿素合成的鸟氨酸循环中氨基甲酰磷酸合成酶(CPS)或OCT缺乏所致。有神经精神症状、厌食呕吐、共济失调、血氨和某些氨基酸增高、ALT、AST明显升高,但血氨升高较血清酶升高更显著,确诊有赖于肝酶测定,OCT酶活性降低甚至完全缺乏,但不出现合并内脏脂肪变性性脑病特征性线粒体改变。

⑶高乳酸血症丙酮酸脱氢酶异常,在新生儿至婴儿期发病,呈现程度不同的高乳酸血症。果糖1,6-二磷酸酶缺乏症:在感染、空腹等情况下出现低血糖、高乳酸血症,乳酸/丙酮酸比例增大(正常10:1)。可出现脂肪肝及肝功能障碍。

本病无特殊治疗,应采取综合治疗措施。重点是纠正代谢紊乱,控制脑水肿、降低颅内压和控制惊厥等对症处理。主要是针对本病的两个基本病理生理变化,即脑水肿和肝功能衰竭来进行治疗和监护。

1.重症监护对具有1期以上脑病者必须予以心肺和颅内压监护,及时发现异常,给以处理。由于本病变化迅速,常可由轻症突然变为重症,故对病情较轻者也应密切观察,切不可大意。

2.脑部病变的治疗控制脑水肿是治疗本病的重点,是改善预后的关键。在降低颅内压的同时,还要维持脑的灌注压,具体措施如下。

⑴降低颅内压:用渗透性利尿剂,20%甘露醇每次2.5~10ml/kg静注,开始时每4~6小时1次。速尿和地塞米松可同时应用。

⑵监测颅内压:可用蛛网膜下或硬膜外的测压计,使颅内压维持在20mmHg以下。

⑶监测血气:保持呼吸道通畅,防止低氧血症和高碳酸血症,以避免加重脑水肿。

⑷维持正常血压:以保证脑内灌注压在60mmHg以上。脑灌注压﹦平均动脉压―颅内压,如果脑灌注压过低,则引起脑缺氧,加重脑水肿。脑水肿时常须限制液体入量,但应适当,以免出现低血容量性低血压。

⑸其他降颅内压的方法亦可选择使用:如过度通气治疗,可降低PaCO2,使脑血管收缩,脑容积减小。有人主张用大剂量苯巴比妥以降颅内压,同时需有脑电图监测和人工呼吸机设施。

3.降低血氨可给以食醋灌肠,每次10~20ml再加2倍无菌生理盐水稀释后保留灌肠。口服50%乳果糖混悬液2~3ml/(kg·d)以酸化肠道,减少氨的吸收。供给足够热量(30~40cal/kg),可减少组织分解产氨。有条件者也可用腹腔透析,新鲜血液或血浆置换疗法以降低血氨。精氨酸滴注、新霉素口服或灌肠以减少产氨,瓜氨酸可使氨转变为尿素。谷氨酸钠液加于葡萄糖液中静脉注射,每日20~40ml分1~2次应用,可纠正高血氨。应注意保护肝功能和加强支持疗法,有人采用换血疗法,以去除毒素、降低血氨,纠正凝血障碍,取得了一定疗效。

4.防治出血可给予维生素K有助于凝血酶原的合成,也可输注凝血因子或新鲜血浆等。

5.纠正低血糖低血糖必须及时纠正,静脉输入10%~20%葡萄糖,每日约~ml/kg,严密监测血糖,使血糖维持在~mg/dl。当血糖达到稍高于正常水平时,可加用胰岛素以减少游离脂肪酸的分解。

6.纠正代谢紊乱维持水电解质及酸碱平衡,注意防止低钙血症。

7.其他由于本病病情凶险,不同的患者可能会出现不同的多脏器受损的症状和并发症。临床医生应严密监护,及时针对患者具体的病症给予必要的对症和支持治疗。

早期诊断,早期治疗,可能得到存活。本病死亡率高约30%~%。存活者预后良好,复发者罕见。神经系统后遗症(如智能迟缓、癫痫、颅神经瘫痪、运动障碍)在那些住院期间发生痉挛或者大脑强直的病人中发生率高达30%。

预后与病情轻重、进展速度以及治疗早晚有关。小婴儿预后较差。凡有早期昏迷、去大脑强直、反复惊厥、血氨在μmol/L(μg/dl)以上、高血钾、空腹血糖在2.2mmol/L(40mg/dl)以下者,预后不良。

主要是在病毒感染期间不用或少用阿司匹林,我国已将布洛芬和对乙酰氨基酚作为儿童常规退热药,有助于减少本病的发生。

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