肝性脑病发病机制研究进展
肝性脑病（HE）的发病机制十分复杂，且尚未完全阐明。高氨血症和氨中毒学说在HE发病机制中处于核心地位，但血氨水平与HE的严重程度并不完全一致。最新研究进展显示，大脑神经细胞的炎症反应、脑水肿以及神经递质传递障碍及其协同作用在HE疾病的发生与进展中同样起着重要作用。一、高氨血症与脑水肿氨是体循环中氮代谢过程的产物。在正常情况下，体内氨的来源、生成、吸收以及清除保持平衡状态，使血氨水平维持在10-50mol/L。
肝衰竭时，肠道菌群紊乱且繁殖旺盛，分泌的氨基酸氧化酶及尿素酶增加，同时由于胃肠道蠕动和分泌减少，消化和吸收功能低下，使肠内未经消化的蛋白质等成分明显增多。
特别是在高蛋白质饮食或消化道出血后更为突出，以致肠道内氨的产生及肠道对氨的吸收均增加。
此外，在终末期肝病的晚期，常伴有肾功能下降，血液中的尿素等非蛋白质氮含量增加，而弥散到肠腔内的尿素也大大增加，使氨的产生进一步增加。此时，氨代谢平衡的打破可导致动脉血氨水平升高至-mol/L，脑组织中与血液中氨的比值升高至正常的1.5-4倍。研究结果显示，当患者脑氨代谢升高时，脑对氨的摄取增加，因此，即使血氨正常也会发生脑功能障碍。脑中清除氨的关键酶是谷氨醜胺合成酶，其主要存在于星形细胞气在肝硬化或其他髙氨血症状态下，星形细胞中的谷氨酰胺作为一种较强的有机渗透剂，具有较强的渗透活性，可导致脑水肿的发生。星形细胞的适度肿胀可降低脑细胞外的液体量，从而减小细胞外间隙，降低分子的弥散，增加细胞内离子的聚集及兴奋性毒性递质和神经性毒性代谢产物，从而导致神经细胞的损伤。肌红蛋白-肌醇是另一种器官细胞的渗透物，可平衡谷氨酰胺诱导的渗透压。在髙血氧状态下，肌红蛋白-肌醇被大量消耗，加重星形细胞的肿胀。研究结果显示，肝硬化患者脑肌红蛋白_肌醇水平可作为评估HE发生的预测因子，即脑肌红蛋白-肌醇水平低的患者更容易在氨基酸负荷时出现神经心理功能的改变。二、线粒体膜通透性改变与氧化应激谷氨酰胺在脑水肿机制中具有重要作用，脑谷氨酰胺的水平与颅内压水平具有相关性，而谷氨酰胺合成酶抑制剂L-蛋氨酸横酸盐能够有效阻止脑水肿和颅内高压的发生。但是，另有研究结果表明，急性肝衰竭中谷氨酰胺浓度并不与细胞水肿相关，低氧治疗脑水肿并不伴随谷氨酰胺氨浓度的降低。
为此，有人提出“特洛伊木马”假说，即体外培养的星形细胞线粒体能增加谷氨酷胺的摄取，并在磷酸盐激活的谷氨酰胺酶作用下裂解，增加了线粒体对氨的摄取，并诱导线粒体膜通透性的转变（MPT），导致活性氧簇（ROS）产生氨。培养的星形细胞的低张肿胀并不是因为线粒体的参与而增加氧化应激。
研究结果显示，MPT的改变是星形细胞肿胀的结果，还原型辅酶n氧化酶依赖的ROS的产生和MPT依赖的ROS可加重星形细胞的肿胀。
然而，星形细胞MPT的改变、ROS的产生和脑水肿主要依赖于谷氨酰胺的合成，而非氨的作用。在肝衰竭模型中，血氨水平的升高可通过谷氨酰胺导致星形细胞肿胀。
肿胀的星形细胞可通过N-甲基-D-天冬氨酸受体和Ca2+依赖的机制导致氧化应激，而N-甲基-D-天冬氨酸受体的激活和氧化应激可加重细胞的肿胀，从而使星形细胞肿胀与氧化应激形成恶性循环。
此外，锰中毒学说中神经细胞的线粒体损伤也起着重要作用。当锰进人神经细胞后，低价态的锰离子被氧化成高价态的锰离子，并通过锰对线粒体特有的亲和力，蓄积在线粒体内。
加之在价态转变过程中，产生大量的自由基，共同导致脑黑质和纹状体中脑细胞线粒体呼吸链关键酶的活性降低，导致神经细胞线粒体功能障碍，从而影响脑细胞的功能。
三、炎症反应与HE我们在临床中可以观察到，约69%的非HE患者，其血氨水平升高，而部分III期甚至IV期的HE患者，其血氨水平维持在正常值范围内。说明高氨血症及氨中毒学说并不是HE发生的唯一机制。
研究结果指出，80%的肝衰竭患者存在明确的细菌感染，39.8%的患者存在全身炎症反应综合征，而炎症反应则可加重HE，并导致死亡。
这种炎症反应的发生与炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）I以及IL~6等的表达水平升髙有密切关系。
而坏死的肝脏在炎性细胞因子的释放过程中起着重要作用。因此，炎症反应，包括系统的炎性因子和中枢神经系统的炎性细胞因子，在HE的发生中同样起着重要作用。
血脑屏障是脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障，以及由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止包括细胞因子在内的大分子非脂溶性物质由血液进人脑组织。
但在肝衰竭模型中，TNF可促使脑血管内皮内一氧化氮合成酶mRNA及环氧酶2mRNA的髙表达，导致屏障通透性增加，导致IL-I等细胞因子通过血脑屏障进人脑组织，引起脑实质的改变以及脑功能的障碍。此外，在HE患者中，其小胶质细胞和星形细胞也可产生TNF，继而诱导产生IL-I和IL~6，并通过激动N-甲基-D-天冬氨酸受体，促进诱导型一氧化氮合成酶的表达，进一步产生蛋白质酪氨酸效应，使谷氨酸转运体失活，谷氨酰胺酶磷酸化激活，这提示着氨-细胞因子-谷氨酰胺之间可能存在一定的关联和共同途径。
然而，关于该途径的内在机制，目前尚未完全阐明。有研究结果提示可能与苯二氮卓类受体的表达以及Y-氧基丁酸（GABA）受体的点位改变有关。
血氨增髙可促进星形细胞对GABA的吸收减少，使GABA受体传人的电位增高，而细胞因子也可促使外周苯二氮卓受体的表达增多，促使GABA受体复合体抑制性电位传导增多，导致HE的发生。
四、脑干网状结构的功能紊乱脑干网状结构位于中枢神经系统的中轴部位，是一个具有广泛调节和整合作用的组织，对于维持大脑皮质的兴奋性和觉醒状态具有特殊作用。
当脑干网状结构中假性神经递质增多时，竞争性地取代真性神经递质而被神经末梢所摄取和贮存，每当发放神经冲动时再释放出来，因假性神经递质传递信息的功能远不及正常神经递质强，致使网状结构上行激动系统功能失常，传至大脑皮质的兴奋冲动受阻，以致大脑功能发生抑制，出现意识障碍乃至昏迷。
有研究结果显示，当HE发生时，大脑的脑干网状系统及黑质-纹状体系统的神经元活性受到不同程度的损害，导致肝昏迷的发生，以及扑翼样震颤的发生、肌张力的改变，且受损程度与病情严重程度一致。
在研究肝硬化轻微HE患者扑翼样震颤的病理生理基础过程中发现，与正常对照者相比，当肌动电流图提示在低频率时大脑皮质与肌肉的偶联增加，并伴随有丘脑-皮质振动偶联的频发。
由于丘脑结构对神经毒素较为敏感，当其受到神经毒素的刺激时，丘脑结构成为丘脑-皮质和皮质-肌肉偶联的起博点，导致HE患者的运动缺陷。
总之，HE的发病机制较为复杂。除上述所阐述的发病机制外，还包括GABA/苯二氮卓受体机制、血清素、多巴胺神经传递异常等多种机制都参与了HE的发病过程。而高氨血症和细胞因子在致病作用中起着较为关键的作用。
但是，血氨水平的增髙是通过何种途径导致HE的发生，细胞因子、线粒体膜通透性的改变、氧化应激在其中分别扮演何种角色，而这些与脑水肿之间到底存在何种因果关系及内在联系，以及如何影响网状系统的功能等这些问题，仍值得进一步深人研究。
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