早发性癫痫性脑病致病基因系列解读1
前言
早发性癫痫性脑病（Early-onsetepilepticencephalopathy，EOEE），是指一组在在新生儿期或婴儿早期发病的难治性癫痫，以顽固性癫痫发作、严重痫性放电并与之相关的认知及运动全面落后、重度智力障碍等神经系统后遗症为特征的癫痫综合征。EOEE目前包括大田原综合征（Ohtaharasyndrome）、婴儿痉挛症（Westsyndrome）、婴儿重症肌阵挛（Dravetsyndrome）、婴儿重症游走性部分性癫痫（malignantmigratingpartialseizuresofinfancy）、非进展性的肌阵挛脑病（myoclonicstatusinnonprogressiveencephalopathy）、早发性肌阵挛性脑病（Earlymyoclonicencephalopathy），另外相当一部分患者不能诊断为上述综合征而被归于分型不明的EOEE。
EOEE最常见的病因为获得性脑损伤（如缺血缺氧性脑病等）、脑结构异常（如灰质异位等）、先天性代谢性疾病（如苯丙酮尿症）等，而随着二代测序（NGS）、比较基因组杂交（aCGH）等新一代分子诊断技术的迅速发展及推广应用，人们发现遗传因素特别是以新生突变为代表的单基因病遗传因素也在EOEE的疾病发生发展过程中发挥了极为重要的作用，诸如STXBP1、CDKL5、SCN1A、GRIN2B等涉及离子通道、神经元突触囊泡转运等神经系统重要生理、病理机制的超过个基因被认为与EOEE相关。
如果以OMIM给予的EIEE（EarlyInfantileEpilepticEncephalopathy）编号为“认证”的话，年，得到“认证”的EOEE致病基因不过19个（EIEE1-EIEE19），而在短短的4年时间内，被研究人员发现EOEE的致病基因已暴涨至68个（EIEE1-EIEE68），最新的EOEE致病基因为Barel等在年发现的以常染色体隐性遗传模式致病的TRAK1基因（Brain:-,.）由于OMIM的滞后性，可能EOEE的致病基因数目业已突破80。
作为神经系统发育性疾病的典型代表，也作为癫痫研究领域的突破口，EOEE一直以来是神经病学、儿科学、遗传学研究的重点之一。本文作者希望通过一定量的文献阅读，对EOEE的致病基因的遗传规律、致病机制、基因功能等做出简单归纳，形成一个系列，和各位读者共同学习。
一、基本信息及结构
ARX基因，全名为Aristaless-relatedhomeoboxgene，即无触角基因相关同源盒基因，其命名基于ARX编码蛋白质的两个重要结构域，即同源于果蝇无触角基因的Aristaless结构域及高度保守的由60个氨基酸构成的同源盒结构域。果蝇的Aristaless基因参与胚胎发育和附肢的模式形成，而各物种中包含homebox结构域的基因亦参与细胞、胚胎的发育、分化调控，那么即便对ARX没有深入研究，基于该基因编码蛋白所包含的Aristaless和homeobox结构域这一事实，也可以大致对ARX基因的基本功能猜个八九不离十。
ARX基因位于人X染色体Xp22区带，长约12.25-kb，包含5个外显子，编码蛋白含个氨基酸。如下图所示，27-34位氨基酸构成Octapeptide（八肽）结构域，82-89、、位氨基酸分别构成三段nuclearlocalizationsequences（核定位序列），-、-、-、-位氨基酸分别构成四段polyalaninetracts（多聚丙氨酸束），-位氨基构成的acidicdomain（酸性结构域），以及最为核心位于核定位序列2、3之间的homebox结构域和-位氨基酸构成的Aristaless结构域。
二、ARX的与疾病关系的鉴定发现
发现疾病的致病基因，在二代测序发明应用之前，由于人基因组浩如烟海，必须限定于一定范围或者特定候选基因进行致病变异检测，前者基于家系连锁定位，后者基于拷贝数变异、核型异常或临床类似疾病致病基因同家族基因的推测。以EOEE为代表的神经系统发育性疾病，其临床表现严重，在影响患者健康的同时基本断绝了患者作为社会个体进行生育的可能性，几乎不存在形成多个患者的家系进行连锁分析的可能性，这也是在二代测序发明应用之前，神经系统发育性疾病遗传学研究的最大桎梏。然而事有例外，位于X染色体的致病基因，由于女性可能作为携带者或轻表型患者正常生育，可形成以X连锁模式进行遗传的多个患者家系。ARX作为作为致病基因被发现，也正是如此。
早在年，AndrewP.Feinberg等对一个婴儿痉挛家系进行了报道（如下图），该家系共有五名患者，呈明显的X连锁隐性遗传。该篇报道首次证明作为EOEE的主要类型之一，婴儿痉挛存在伴性遗传，这一类婴儿痉挛也被命名为X-linkedinfantilespasmsyndrome,ISSX（MIM）
年，BruyereH等对一个ISSX家系成功的进行了连锁定位，成功的将致病基因位于的区间限定于Xp21.3-Xp22.1之间，lod值3.97，区间长7.0cM，含20个基因左右。
年，PetterStr?mme等基于Bruyere的连锁定位基础，以ARX为候选基因，对包括年，Bruyere等所报道家系在内的5个ISSX家系进行了变异筛查，在其中四个家系中发现了位于ARX基因的致病变，从而确定了ARX变异可导致ISSX（论文刊发于NatGenet.Apr;30(4):-5.）。
随后，PetterStr?mme等又在6个连锁定位于Xp22的精神发育迟滞（XLMR）家系中进行了ARX基因的变异筛查，且在这六个XLMR家系中，两个家系表现为Partinton综合征（精神发育迟滞合并手肌张力障碍样动作,MIM），一个家系脑电图表现为高度失律，一个家系合并肌阵挛癫痫发作。该6个定位于Xp22的XLMR家系共检出5个家系为ARX变异所致，从而证实了ARX也可以导致X连锁隐性遗传非综合征型/综合征型精神发育迟滞。ISSX及XLMR的检出变异列表见下图，具体变异-表型关系后文详述。
同年，ThierryBienvenu等对9个连锁定位于Xp22.1的XLMR家系，个含有两个精神发育迟滞（MR）患者以上的小家系，以及40个MR散发病例家系进行ARX基因的变异筛查，分别在上述3个群体中发现7/2/1个家系为ARX变异所致病，论文刊发于（HumMolGenet.Apr15;11(8):-91.）
同年，KunioKitamura等发现ArxKO雄性小鼠可发生由端脑发育抑制及部分脑组织区域缺失所导致的大脑体积变小，ArxKO雄性小鼠亦出现γ-氨基丁酸能神经元为代表的中间神经元异常迁移、分化，该KO小鼠还出现了睾丸分化障碍。在ArxKO小鼠出现的异常表现，与X-linkedlissencephalywithabnormalgenitalia(X连锁无脑回畸形伴生殖器异常，XLAG)高度相似。故Kunio等对8名XLAG患者进行了ARX基因的变异筛查，在这8名XLAG患者中，均检出了ARX基因的致病变异，论文刊发于（NatGenet.Nov;32(3):-69.）
年同年发表的该三篇研究论文，奠定了ARX致病变异与疾病的遗传学基础。不难看出，ARX致病变异可导致神经系统发育性疾病，以神经发育迟滞（智力障碍）为必备核心表现，以ISSX、综合征型/非综合征型XLMR、XLAG为主要临床诊断的一系列疾病。此后陆陆续续，ARX在多种以严重智力障碍为核心表现的神经系统发育性疾病中被证明可以导致相关疾病。在此引用、提炼王艺教授所著综述中的内容作为ARX致病变异可导致疾病的总结：
1、X连锁婴儿痉挛综合征
2、Partinton综合征
3、X连锁非综合征型智力障碍
4、X连锁综合征型智力障碍
5、X连锁无脑回畸形伴生殖器异常
6、大田原综合征
7、Proud综合征
8、X连锁肌阵挛性癫痫伴强直状态和智力障碍
9、小儿特发性癫痫-不随意运动性脑病
（未完待续，后续内容为ARX致病变异与临床表现关联，ARX致病机制浅析）
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