胆红素脑病
胆红素脑病
医院重症医学科尤荣开
胆红素脑病（bilirubinencephalopathy，BE）又称核黄症，是由于新生儿发生高非结合胆红素血症时，游离胆红素通过血脑屏障，沉积于基底神经核、丘脑、丘脑下核、顶核、脑室核、尾状核、以及小脑、延脑、大脑皮质及脊髓等部位，抑制脑组织对氧的利用，导致脑损伤。本症是新生儿病理性黄疸最严重的症状之一。
胆红素脑病一般发生在出生后2～7天（早产儿多见），当血清当红素迅速增加，超过mmol／L时出现神经系统症状。首先表现为喂养困难、吸吮力弱，嗜睡、肌张力减退、拥抱反射减弱或消失以及呼吸暂停、心动过速等，12～24小时后很快出现双眼凝视、肌张力增高、角弓反张，前囟隆起，呕吐，尖叫或惊厥等，还常伴高热。
胆红素脑病产生的最主要原因为血浆中间接胆红素浓度增高，特别是游离间接胆红素增高，并通过血脑屏障进入脑组织而引起；在新生儿期任何引起间接胆红素增高及血脑屏障发育不成熟或功能破坏的原因均可导致核黄疸。
1．游离间接胆红素增高各种原因引起红细胞破坏导致间接胆红素来源过多、白蛋白减少使白蛋白与胆红素结合能力下降、肝脏摄取胆红素的功能障碍、肝脏葡萄糖醛酸转移酶活性不足等均可引起游离间接胆红素增高。
⑴新生儿溶血症：是新生儿病理性黄疸及核黄疸的主要原因。引起新生儿溶血的病因很多，包括同族免疫性溶血、红细胞膜缺陷、红细胞酶缺陷及感染等，其主要表现为黄疸突然进行性加重，伴随进行性贫血、髓外造血之肝脾肿大、网织红细胞代偿性增高，间接胆红素增高等。
①同族免疫陛溶血（ABO及Rh血型不合溶血）：母体与胎儿血型不合时，在怀孕期间少量胎儿红细胞进入母体循环，刺激母体产生相应抗体（IgG），抗体经过胎盘进入胎儿循环，引起胎儿红细胞破坏溶血。ABO溶血常发生在的“0”型血母亲，胎儿为“A型、B型、AB型”的组合中，其中O～A型多见，O～B型较重。由于自然界存在与ABO血型交叉抗原，第一胎婴儿也可也可发生ABO溶血；ABO溶血是新生儿溶血症中最常见的原因。由于我国汉族中Rh阴性的人群比例较少，临床上Rh血型溶血较ABO溶血少见。Rh血型有6种抗原（C,c，D，d，E、e），D型抗原性最强，临床上把与抗D血清呈阳性反应的血型称为Rh阳性，反之称Rh阴性。Rh血型溶血发生在Rh阴性的母亲与Rh阳性的子代组合之间。有少数Rh阳性的母亲，虽然不产生抗D抗体，仍可能发生C、c，D，d，E、e等母子血型不合的溶血病。由于自然界不存在与Rh血型交叉抗原，假若母亲未经输血、流产及其他途径接触过Rh抗原，第一产婴儿很少发生Rh血型不合溶血。新生儿溶血病临床表现为胎儿出生后第一个24小时内出现黄疸并进行性加重，血中总胆红素增高，以间接胆红素为主，同时出现面色苍黄、红细胞减少、血红蛋白下降等红细胞破坏的证据，Coombs试验呈阳性反应可确诊，严重者可出现胎儿水肿、死胎或生后不久病情进行性加重，全面衰竭死亡。
②葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺陷：G-6-PD酶缺陷在我国广东、广西、云南、台湾较常见；常在感染、缺氧、使用维生素飚及接触樟脑球等诱因存在情况下出现溶血，黄疸进行性加重；测定G-6-PD酶活性可确认。
③其他原因溶血：遗传性异常血红蛋白病（镰状细胞贫血、珠蛋白生成障碍性贫血）、红细胞膜异常症（遗传性球形红细胞症、遗传性椭圆形红细胞症）、先天性红细胞酶异常症（丙酮酸激酶缺损症）均可引起核黄疸，但临床上较为少见。
⑵低白蛋白血症：胆红素与白蛋白较紧密地结合成复合体，改变了胆红素的脂溶性，同时也限制了其自由通过各种生物膜，不至于有大量游离胆红素进入组织细胞而产生毒性作用，但白蛋白与胆红素的结合是可逆的，各种原因引起低蛋白血症，血浆白蛋白减少，其与间接胆红素结合能力下降，游离胆红素增高，并透过血脑屏障进入脑细胞产生或加重核黄疸。
⑶肝脏摄取、转化间接胆红素能力不足：出生5天以内的新生儿肝细胞膜上的Y蛋白、z蛋白缺乏，摄取胆红素的能力差；生后1周内的新生儿葡萄糖醛酸转移酶的量及活性不足，间接胆红素转化成直接胆红素的过程受限，所以7天之内的新生儿易发生核黄疸，早产儿其功能更差，更易发生核黄疸。先天性酶缺陷性疾病如肝葡萄糖醛酸基转移酶缺陷的Grigler—Najjar综合征及先天性或家庭性葡萄糖醛酸基转移酶活性低下的Gillbert综合征等，也可引起黄疸，但临床上较少见。
2．血-脑屏障功能障碍血-脑屏障由脑内毛细血管内皮细胞、基底膜和胶质膜组成，是阻止有毒物质包括胆红素进人脑组织最重要的屏障。血-脑屏障发育不全或遭破坏时，大量游离胆红素进入脑组织产生核黄疸。新生婴儿特别是早产儿、低体重儿血-脑屏障功能发育不成熟易发生核黄疸，并且早产儿孕龄越小、低体重儿体重越低越容易发生核黄疽。足月儿出生7天以后核黄疸发生率逐渐降低也可能与血-脑屏障功能逐渐完善有关。
3．败血症败血症时细菌毒素可增加红细胞破坏，影响肝细胞对胆红素的摄取、转运和排泄，使血中胆红素升高；同时病原体及毒素可直接损害血-脑屏障功能，使其通透性增加，游离的间接胆红素及与白蛋白结合的结合胆红素均可通过血-脑屏障，出现核黄疸。正常足月新生儿发生核黄疸较早产儿少，但在患败血症时，甚至胆红素浓度不甚高时也可发生核黄疸，应引起临床注意。
核黄疸的病因较复杂，有时可能是综合因素，临床诊断以间接胆红素增高及神经系统功能障碍的表现为主，及时采取各种抢救措施，在胆红素代谢的各个环节上迅速降低游离胆红素，保护脑细胞，减轻脑细胞损害。
血液中间接胆红素主要与白蛋白结合，少量以游离形式存在，在血-脑屏障健全时，仅游离胆红素可透过毛细血管内皮细胞进入脑组织，病理状态游离胆红素增多或血-脑屏障破坏时，大量间接胆红素进入脑组织，与脑细胞膜上的神经节苷脂、神经鞘磷脂结合、聚集、沉积，通过改变细胞膜结构、影响线粒体功能、干扰细胞的氧化磷酸化过程、抑制神经元能量代谢等一系列病理过程引起脑功能损害。近年来动物模型研究发现核黄疸的脑病理机制主要是因为间接胆红素与突触膜的阳离子极性基团形成静电复合物，抑制突触膜上的Na-K-ATP酶活性，使突触膜的静息电位与动作电位下降，神经元对冲动反应降低，导致神经传导速度减慢。胆红素与神经节苷脂、神经鞘磷脂结合抑制突触递质的磷酸化过程，减少谷氨酸的吸收及多巴胺的合成。随着沉积于脑组织的胆红素的量不断增加、时间延长，神经递质的合成、神经传导、线粒体功能等进一步受损，神经元细胞发生肿胀、固缩、崩解及被吞噬，神经胶质增生，临床出现典型的神经功能异常症状及晚期出现核黄疸后遗症。
尸体解剖及动物模型解剖可见大脑表面呈黄白色，切面可见基底核、海马、丘脑、丘脑下核、脑神经核团、齿状核、网状结构、苍白球、壳核、膝状体、尾状核、小脑小叶等部位黄染；显微镜下可见受累部位神经元丢失、神经纤维萎缩及反应性胶质增生。
亚急性病损则为神经元脱失，反应性星形胶质细胞增生。患缺氧缺血性脑病的患儿则经常伴随核黄疸，故在这种患儿可以见到两种病理改变共同存在。
电子显微镜下可见神经元线粒体肿胀，部分线粒体嵴脱落。
新生儿早期特别是7天以内的新生儿，黄疸进行性加重，面部躯干、四肢皮肤明显黄染，血浆胆红素明显增高，足月儿超过20mg／dl，早产儿超过17mg／dl的基础上，出现精神萎靡、厌食、反应低下、惊厥、尖叫、角弓反张等神经系统症状及体征，可诊断核黄疸。
低蛋白血症、缺氧、酸中毒、感染、某些药物等使血中游离胆红素水平增加，血-血脑屏障的成熟度低及功能障碍时更易发生核黄疸。在以上危险因素存在的情况下，胆红素低于以上指标也可发生核黄疸，甚至有学者认为胆红素进入组织后，血中胆红素值变低，比高胆红素血症危险性更大，所以在血清胆红素值不十分高，但合并其他疾病或不利因素时，也应注意预防核黄疽的发生。由于多种疾病均可引起核黄疸，临床上也同时表现其相应的症状，如新生儿溶血病患者伴随贫血及肝脾肿大，败血症患儿伴有发热或体温不升、脐部或皮肤感染灶、白细胞升高、血培养阳性等。
Maisels描述新生儿胆红素神经系统毒性表现分为急性胆红素脑病及慢性核黄疸后胆红素脑病。
1．急性胆红素脑病的分期急性胆红素脑病分为初期、中期及极期。
初期（initialphase）主要表现：⑴轻度迟钝；⑵轻度肌张力低下，运动减少；⑶吸吮不好，哭声稍高尖。
中期（intermediatephase）主要表现：⑴中度迟钝一激惹，肌张力变化不、常增高；⑵有些出现颈后仰一角弓反张；⑶吃奶极少，哭声高尖。
极期（advancedphase）主要表现：⑴极度迟钝至昏迷；⑵张力常增高，有些有颈后仰一角弓反张；⑶不进食，哭声高尖。
2．慢性核黄疸后胆红素脑病（chronicpostkernictericbilirubinencephalopathy）：慢性核黄疸后胆红素脑病的主要临床表现：⑴锥体外系运动异常：特别是手足徐动症；⑵注视异常：斜视及凝视性瘫、特别是不能向上视；⑶听力障碍：特别是神经感觉性听力丧失；⑷智力障碍：仅少数为智力缺陷。
国内的学者临床上根据神经系统的症状将核黄疸分为四期。第1～3期出现在新生儿早期，第4期在新生儿期以后出现。分期如下。
1．警告期表现为嗜睡、吸吮反射减弱和肌张力减退。大多数黄疸突然明显加深。历时12～24小时。
2．痉挛期轻者仅两眼凝视，阵发性肌张力增高；重者两手握拳、前臂内旋，角弓反张、有时尖声哭叫。持续约12～24小时。
3．恢复期大都于第1周末，首先吸吮力和对外界的反应逐渐恢复，继而痉挛逐渐减轻、消失。历时2周左右。
4．后遗症期常出现于生后2个月或更晚。表现为手足徐动、眼球运动障碍、耳聋、智力障碍或牙釉质发育不良等。
1．血常规溶血时红细胞、血红蛋白降低，网织红细胞增高，可出现有核红细胞；败血症时白细胞总数增高，分类以中性粒细胞为主，外周血可出现幼稚细胞等类白血病表现。
2．胆红素血清总胆红素增高超过20mg／dl（μmol／L，换算单位为1mg／dl=17．1μmol／L）：早产儿超过17mg／dl（μmol／L），间接胆红素增高为主；但有报道总胆红素仅在μmol／L甚至85μmol／L时即发生核黄疸。
3．血型及血型抗体检查母、婴血型（ABO及Rh血型），当母婴存在血型不合时，做Coomb试验检查血型抗体。
4．脑干听觉诱发电位（BAEP）胆红素沉积于脑干神经细胞，可引起BAEP改变，表现为I～V波一个或多个波的缺失，或I、Ⅱ、V波潜伏期延长。BAEP在核黄疸的早期即可出现异常，并随着病情的加重或好转而变化，敏感性较高，无创伤，可系列观察各波的潜伏期、出现率的变化等，作为了解病情、观察疗效、判断预后的客观指标。
1．核黄疸抢救治疗
⑴维持呼吸道通畅。吸痰，吸氧，纠正呼吸窘迫，保证血氧饱和度。
⑵维持内环境稳定。在病程不同时期均应根据血浆电解质水平、酸碱平衡状态、血糖水平，补充液体、电解质，纠正酸中毒，维持血糖水平等措施，维持机体内环境稳定。
⑶止惊。出现惊厥时积极予以鲁米那等镇静剂止惊。
⑷降低颅内压。前囟张力增加时予以甘露醇等脱水剂降低颅内压。
2．新生儿溶血的治疗
⑴免疫抑制剂。地塞米松0．3～o．5mg／kg·d静脉滴注或强的松1～2mg／kg·d口服。抑制免疫反应，中止溶血进程。
⑵丙种球蛋白静脉注射（IntravenousimmunoglobinIVIG）：近年来在同族免疫性溶血病人中应用WIG取得良好的治疗效果，IVIG通过与抗A或B、Rh抗体竞争性抑制与红细胞膜的结合，阻断补体经典激活途径的识别，并阻止网状内皮系统中吞噬细胞的Fc受体与抗A或B、Rh抗体的Fc段结合，阻断抗体依赖的细胞毒作用，抑制单核巨噬系统对致敏红细胞的吞噬和消除，降低NK细胞的功能等机制，抑制免疫反应阻断免疫性溶血而起治疗作用，有报道早期应用可减少换血。治疗剂量：～mg／kg·d，连用3～5天，或lg／kg·d，连用1～3天。
⑶换血疗法：换血疗法是用献血员的血换出患儿血中已产生的抗体及已致敏的红细胞，阻止溶血进一步发展；换出胆红素，阻止核黄疸进一步加重；同时可纠正溶血造成的贫血。换血的指征：
①产前诊断明确，新生儿出生时脐血Hb＜／dl，伴水肿，肝脾肿大，充血性心力衰竭等。
②血清胆红素水平：①脐血≥3.5～4.0mg／dl；②生后4小时≥8～9mg／dl；③生后24小时≥16mg／dl；④生后48小时≥20mg／dl；⑤任何时间≥20mg／dl。
③早期有核黄疸症状者，如肌张力减低、嗜睡、吸吮反射减弱者。
④早产及前一胎病情严重者，需适当放宽指征。但生后一周以上，无核黄疸症状者，血清胆红素即使达25mg／dl，也可暂不换血。
血型的选择：（需同时送检母、子血型配血及化验）Rh血型不合时，最好用AB型血浆与0型血球混合后换血。换血量为～80mg／kg计算，约为婴儿血容量的2倍，总量约～ml。
⑷光疗：间接胆红素在光的作用下结构发生改变，其毒性下降且无需转换，可直接由胆汁排泄，降低胆红素水平，是治疗新生儿黄疸的有效措施。目前临床上应用的有蓝光、白光、绿光等。目前认为光疗相当安全，一般当胆红素大于12～15mg／dl时，在检查病因的同时即可开始光疗，而明确诊断Rh溶血病患者，出现黄疸时即可开始光疗；光疗的副作用有：轻度发热、腹泻、皮疹、核黄素缺乏等。将患儿置于光疗箱时注意用黑色、稍硬不透光的纸片遮住双眼，用尿布遮盖生殖器，避免损伤。由于光疗时不显性失水增加，因此光疗时液体人量需增加15％～20％。同时注意光疗箱的温度、湿度等。
3．酶诱导剂
4白蛋白治疗静脉滴注白蛋白：lg／kg·次，每日1～2次，提高血浆蛋白浓度，增加胆红素与蛋白结合，减少游离胆红素。
5．金属卟啉治疗国外报道锡-原卟啉（snPP）、锡-中卟啉（snMP）可抑制血红素加氧酶（HO）的活性，降低胆红素生产率，对治疗新生儿黄疸有效。
6．黄疸后遗症治疗针对脑功能障碍的范围、程度，早期进行全面干预，神经康复，促进脑功能恢复；控制癫痫、个体化教育以减轻伤残程度，改善生活质量。
核黄疸治疗困难，死亡率高，可造成智力低下、听觉障碍、癫痫、脑瘫等严重后遗症，临床医生应积极采取预防措施、治疗新生儿黄疸，避免核黄疸的发生。对父母血型不合者应在产前测定孕母血型抗体，0型血孕母血型抗体＞1：时，可能发生ABO溶血症。Rh阴性孕母应在孕12～16周，28～32周和36周时测血中有无抗D、抗E等抗体：抗体阳性或效价上升，提示胎儿可能受累，抗体效价达1：32～64时，胎儿受累可较严重；可做B超检查，及时发现胎儿有无水肿、腹水等，做好生产准备及产后抢救准备工作。产后工作，对母婴血型不合、既往有分娩重度黄疸、贫血或死胎史、母亲有接受输血及流产史者，应密切观察新生儿黄疸出现时间，贫血程度，监测血浆胆红素水平，进行血型抗体检查；对明显溶血者积极采用丙种球蛋白、激素等措施及时中止溶血过程；采取光疗、纠正酸中毒、输注白蛋白降低游离胆红素浓度，必要时换血治疗。对窒息、颅内出血、败血症、酸中毒等患者也应密切观察黄疸进展速度，在治疗原发病的同时，积极采取行之有效的措施降低胆红素浓度，预防核黄疸发生。
1．皮肤黄染与血清中胆红素浓度过高有关
⑴加强保暖措施，使体表温度维持在36～37℃;将患儿置入新生儿病房，温度24～26℃，相对湿度55%～65%，避免对流风和日光的直接照射;必要时置入保暖箱。
⑵严格做好消毒隔离，注意无菌操作，预防感染。
⑶提早开奶有利于建立肠道菌群，使胎粪尽快排出，减少胆红素的肠肝循环，减轻黄疸程度。
⑷对母乳分泌量不足和新生儿吸吮力弱者，适当缩短喂奶间隔时间。
⑸观察黄疸出现的时间、颜色、范围及程度等，积极协助医师判断病因。
⑹准确记录每日大小便次数、尿量，评估胆红素浓度。
⑺监测生命体征、哭声、吸吮力及肌张力等变化，及时判断有无核黄疸发生。
⑻使用经皮胆红素仪每日监测新生儿胆红素的变化，数值25时（校对后相当于血胆红素.1μmol/L），进一步测量血清胆红素。
⑼控制输液速度，不作快速静脉注射高渗性药物。
2．营养失调与喂养困难，吸吮力弱而摄入不足有关
⑴耐心喂养，每次哺乳后，将患儿抱起，并轻拍背部，以驱尽胃内空气，并给予右侧卧位10min，防止溢乳。
⑵采取按需喂养的方式，少量多饮，保证乳量摄入。
⑶必要时静脉点滴10%葡萄糖。
3．皮肤完整性受损的可能与新生儿皮肤薄嫩、光疗、尿布等不良刺激有关
⑴及时更换尿布，保持尿布平整干燥。每次排便后用温水清洗臀部，并用软布拭干，避免红臀;若红臀用百多邦或美克外涂于皮肤表面，严重时抬高臀部，减少臀部受压面积。
⑵每次喂乳后，少许温开水洗净口腔，因新生儿口腔粘膜柔嫩，血管丰富，不宜擦洗。
⑶每天用95%乙醇涂擦脐带残端，并更换无菌纱布，保持局部清洁干燥，同时注意观察脐部有无脓性分泌物和异味，脐轮有无红肿等，及时发现感染表现。
⑷光疗前用mg/l有效氯清洁、消毒光疗箱，保持玻璃床板透明度；调解箱温至30?32℃，湿度达50%?60%；灯管与患儿距离为33?50厘米。
⑷光疗时给患儿戴黑色护眼罩，以免视网膜损害，四肢包扎避免皮肤损害，除会阴、肛门部用尿布包裹外，余均裸体抱入蓝光箱床内。早产儿采用单面光疗时，需每2小时更换体位一次，使全身皮肤均匀受光，避免尾骶部皮肤长时间受压引起损伤。
4．知识缺乏:家长缺乏有关胆红素脑病的病因和护理知识。
⑴尽早帮助产妇建立母乳喂养的信心，由浅入深逐步讲解母乳喂养的好处及方法、技巧。
⑵剖宫产和自然产后伤口疼痛，耐心指导产妇采取侧卧或坐位哺乳。
⑶用通俗易懂的语言讲解新生儿胆红素脑病发生的原因和患儿的病情，取得合作。
⑷示范指导新生儿更换尿布、沐浴等方法，为出院后家庭护理打下良好的基础。
1．病室内须阳光充足，空气流通，温、湿度适宜；保持安静，有利于患儿休息及康复，可用湿式进行日常清洁卫生，定期空气消毒。
2．向家长解释光疗对疾病治疗的必要性，消除家长的恐惧焦虑情绪，取得配合；同时阐明光疗后可能出现的护理问题。
3．与家长进行交谈，介绍预防新生儿感染的方法，如新生儿居室应保持清洁，用具、食具要经常消毒，护理新生儿前、后必须洗手，应避免孩子与感染性疾病患者接触。
4．建议母亲选择母乳喂养，使孩子能从乳汁中获得IgA，以增强抵御感染的能力。按需给乳，少量多饮，避免饥饿加重病情。
5．指导家长认识按时给小儿预防接种的重要性，预防各种急、慢性病。
6．定期门诊随访。
参考文献
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