文献解读桥本甲状腺炎

1.前言

桥本甲状腺炎(HT)，也称为慢性淋巴细胞性或自身免疫性甲状腺炎，是一种自身免疫性甲状腺疾病，其特征在于甲状腺体积增加、实质淋巴细胞浸润和甲状腺抗原特异性抗体的存在。甲状腺功能亢进与格雷夫斯病(GD)一起被认为是一种自身免疫性甲状腺疾病(AITD)，AITD发病率在最近几年显著增加。HT目前是甲状腺功能减退的主要原因。此外，HT患者更容易受到心血管疾病和恶性肿瘤的影响。

HT在年由日本医生HarakuHashimoto首次描述。他发现甲状腺组织被腺体体积增大的淋巴细胞浸润，将这种疾病命名为“甲状腺肿淋巴瘤”。直到年，AllenGraham将这种疾病描述为一种独立的疾病。年，Rose和Witebsky鉴定了兔血清中的抗甲状腺球蛋白抗体。同年，Roitt，Doniach等人从HT患者血清中分离出抗甲状腺球蛋白抗体，并声明HT患者可能对甲状腺球蛋白有免疫反应，结论是桥本甲状腺肿应被视为甲状腺的自身免疫性疾病。

2.流行病学

在过去的30余年里，HT发病率迅速上升。目前，HT是最常见的甲状腺疾病之一，其发病率每人中有0.3-1.5例。超过10%的妇女显示抗体阳性，约2%的妇女有临床症状。白种人的发病率比黑种人高。疾病患病率随着年龄的增长而增加。

尽管女性流行的原因尚不清楚，但可以从女性性激素的作用中找到可能的解释，如许多自身免疫性疾病的动物模型中所证明的，可能与X染色体失活和胎儿微嵌合体有关。在最近对名受HT影响的患者进行的研究中，与正常受试者相比，没有观察到X染色体失活的显著差异，但其他四项荟萃分析表明，X染色体失活可能是相关的。如果微嵌合体起了重要作用，那么多胎妊娠的女性应该更容易发生HT。然而，一项对万丹麦人的研究显示，与没有孩子的妇女相比，有过怀孕史的妇女患自身免疫性疾病的人数仅有无相关性的增加。甲状腺功能亢进的发病机制也与气候条件有关，因为西伯利亚女性的甲状腺过氧化物酶(TPO)抗体水平高于普通人群。

3.病因

HT的发病机制与遗传易感性、环境触发因素和表观遗传效应有关。

3.1遗传易感性

流行病学研究显示了对HT疾病的遗传易感性，这些研究集中于家族性倾向。Brix等显示在丹麦双胞胎中，单卵双胞胎显示出超过50%的一致性，而异卵双胞胎显示出没有任何一致性。同一项研究数据显示，与异卵双胞胎(40%)相比，单卵双胞胎的甲状腺自身抗体的高一致性率接近80%。

一些基因已经被证明参与了HT的发病机制，包括免疫反应和甲状腺功能的基因。在控制免疫反应的基因中，编码人类白细胞抗原复合物（HLA）的基因起着相关的作用。

除了人类白细胞抗原复合物中的基因之外，目前的文献确定了许多其他控制免疫反应的免疫调节基因的参与。CTLA-4、PTPN22、CD14、CD40和IL2R基因与HT的发生有关。

研究集中在编码参与HT发病和进展的细胞因子的基因组的可能多态性；然而，到目前为止还没有重大结果的报道。

趋化因子也在HT和其他自身免疫性甲状腺疾病中起作用。

此外，硒蛋白(SEP)对甲状腺激素脱碘很重要，硒缺乏可被视为饮食环境因素的诱发因素。在一项对包括名受试者的葡萄牙人群的研究中，HT易感性与硒蛋白S基因(SEPS1)启动子区的多态性相关。

3.2环境触发因素

环境因素可能起着重要作用，正如纯合双胞胎所证明的，该疾病仅在约50%的被调查者中出现临床表现，因此在遗传易感受试者中，一些环境因素可引起针对甲状腺的自身免疫反应。

正如在一些自身免疫性疾病中观察到的，没有微生物制剂的更卫生的环境可能与过敏性和自身免疫性疾病(包括HT)的高发病率有关。许多研究表明，饮食中碘的过量可能决定了易感个体中HT的发病。在意大利碘缺乏地区对志愿者进行的碘预防研究显示，在观察期间，抗甲状腺抗体的发生率增加了一倍，HT发生率增加了四倍。

饮食中硒摄入量不足可能会导致HT的恶化。欧洲的硒摄入量在过去30年中下降了50%。然而，最近的荟萃分析证明，服用硒补充剂并没有显示出甲状腺形态学的改善，只是降低了TPO自身抗体的水平。

另一种可能在HT中起作用的饮食成分是维生素D，其血清水平与暴露在阳光下有关。虽然在HT者中观察到较低的维生素D血清水平，但这可能与甲状腺功能减退的代谢变化有关，尤其是因为甲状腺功能障碍与维生素D水平的严重程度呈反比。

新的抗癌方案，如干扰素-α和酪氨酸激酶抑制剂，已与甲状腺疾病有关，包括HT。

吸烟和饮酒在HT发病机制中的作用仍有争议，目前还没有明确的证据，尽管适度饮酒可能对高血压和其他自身免疫性疾病有保护作用。

丙型肝炎病毒可能导致HT恶化的观察表明了病毒和自身抗原之间分子模拟的可能机制。然而，到目前为止，所有在HT患者中寻找病毒的尝试都没有给出可靠的结果。

3.3表观遗传因素

目前的研究表明，遗传和环境因素在HT上起表观遗传因素的调节协同作用。表观遗传因素可能调节基因表达和表型，导致在没有DNA结构改变的情况下疾病发生。

涉及到疾病发病的表观遗传因素很多，甲基化、组蛋白修饰和通过非编码RNA的RNA干扰是最常见的。HT的特征是甲状腺中的淋巴细胞浸润，随后T和B细胞浸润到甲状腺中。据推测，自身抗体和B细胞功能障碍是自身免疫性甲状腺疾病的主要免疫反应，T细胞亚群的异常功能也在打破免疫稳态和启动针对甲状腺组织的自身免疫性级联反应中起着重要作用。

DNA的甲基化可以决定某些基因的失活，而某些组蛋白的改变则诱导其他基因的激活；然而，这些表观遗传机制的作用可能是可变的，并受到环境因素的影响。此外，包括微小核糖核酸在内的非编码核糖核酸也可以控制特定基因的表达。

证据表明，女性在HT中的优势可能是由于X染色体失活，这被认为是一种主要的表观遗传特征，其中一条X染色体被沉默。这表明基因的功能可以被表观遗传机制改变，并导致自身免疫异常。因此，表观遗传因素可能与遗传和环境因素一起在自身免疫性疾病中发挥重要作用。

越来越多的证据表明，在遗传易感个体中，环境因素可以诱导表观遗传修饰，可能产生自身免疫甲状腺疾病，包括HT。

4.致病机制

HT发病机制与相关淋巴细胞浸润的自身抗体密切相关，包括甲状腺组织中的B细胞和T细胞。HT发病机制中的基础是伴随自身抗体形成的B细胞的功能改变。此外，T细胞功能障碍与针对甲状腺组织的免疫稳态的破坏有关。因此，可以假设细胞免疫和体液免疫与HT的发病机制有关。

5.病理组织学

HT的组织病理学特征包括淋巴浆细胞浸润、纤维化组织存在、淋巴滤泡形成，实质萎缩，淋巴滤泡中出现细胞质中有嗜酸性颗粒的大细胞，称为Hurtle细胞。甲状腺功能减退是由于甲状腺细胞的破坏。

HT的组织病理学特征并不独特，尽管通过临床和组织学特征已经确定了HT的几种不同变体，如纤维化和萎缩性，Riedel甲状腺炎和IG4甲状腺炎。

在纤维变体中，甲状腺组织被纤维组织完全替代。然而，纤维化从未像恶性甲状腺肿瘤那样延伸到甲状腺包膜之外。

在纤维萎缩变体中，甲状腺体积减小，有大量纤维组织和甲状腺组织萎缩。在一小部分病例中可以检测到促甲状腺激素抗体受体。

Riedel甲状腺炎以其发现者BernhardRiedel的名字命名，后来被认为是一种称为多灶性纤维硬化的系统性疾病的局部表现。主要的组织学特征是在没有肿瘤细胞的情况下，存在大量延伸到甲状腺包膜外的纤维化组织。

最近有人提出IgG4甲状腺炎是HT的另一种变体。这种变体的特征是在甲状腺组织和血清中IG4浓度高。很可能，这种变异代表了IG4相关性疾病的局部表现。

对IG4相关疾病日益增长的兴趣最近提供了一个简化的分类，其中基于对IG4和IgG的免疫组织化学，将HT分为IG4阳性和IG4阴性组。IgG4阳性组明显比IgG4阴性组HT患者年轻，并且显示出明显更高程度的甲状腺实质纤维化。TGF-b1的免疫组织化学表达评分在IgG4阳性组比在IgG4阴性组高，这表明这种新的分类可能对HT的治疗有相关的临床意义。

6.症状

HT的症状学以局部和全身表现为特征。局部症状是由于颈部解剖结构的压迫引起的，包括喉返神经受累后的吞咽困难、气管压迫引起的呼吸困难和食道压迫引起的吞咽困难。

全身症状更为常见，是由于原发性甲状腺功能减退症引起的，器官和组织异常前，常伴有亚临床表现。

已经描述了几种HT的临床变体，包括无痛性甲状腺炎、疼痛性甲状腺炎、产后甲状腺炎和桥本脑病。

无痛性甲状腺炎之所以如此命名，是因为患者颈部没有任何疼痛，其主要特征是甲状腺功能短暂减退，然后恢复到甲状腺功能正常。

疼痛性甲状腺炎之所以被称为疼痛性甲状腺炎，是因为一个叶或整个甲状腺发生了进行性、急性和不可忍受的疼痛。这是一种罕见的HT变体，主要影响女性。

产后甲状腺炎之所以被称为产后甲状腺炎，是因为它在分娩后六个月出现，在临床上与无痛性甲状腺炎相同。这两种临床形式的有利过程可能是由于短暂的自身免疫性疾病。

桥本脑病是HT最相关的临床变异之一，因为它与脑病有关，在年被首次报道。后来，许多其他临床病例被确定。最常见的症状包括亚急性认知恶化、肌阵挛、行为改变和癫痫发作。临床上，这种情况对皮质类固醇治疗反应良好，并似乎得到α烯醇化酶自身抗原的支持。抗α烯醇化酶抗体的研究对于桥本脑病的诊断和治疗是有用的。

7.诊断

HT的诊断基于临床症状、抗甲状腺抗体和组织学特征。

血清抗TPO抗体被认为是HT最重要的特征，约95%的患者都有这种抗体。相反，抗甲状腺球蛋白抗体在病例中的比例较低(60-80%)。似乎抗甲状腺球蛋白抗体可能是最初免疫反应的表达，而抗TPO抗体可能是后来免疫反应的结果。

细胞学检查不是常规的，但只有当怀疑甲状腺结节有恶性转化时才进行。淋巴细胞与甲状腺细胞的接触被认为是鉴别甲状腺肿瘤和甲状腺肿瘤的最重要的因素。

HT的放射学评估主要包括超声检查，其中具体特征被认为是回声降低、异质性高血管化和存在具有回声边缘的低回声小结节。

8.治疗

HT治疗的主要目的是控制甲状腺功能减退，包括口服合成激素左旋甲状腺素4，剂量为1.6-1.8微克/千克。替代疗法必须延长终生，以达到正常的循环促甲状腺素水平。在某些情况下，可能不需要左旋T4治疗，只需要临床观察。

糖皮质激素的作用存在争议，因为它们可以调节甲状腺炎并急性改善甲状腺功能，尽管与高剂量和长期治疗相关的风险被认为大于益处。然而，短期使用泼尼松龙可能对IG4疾病亚组有长期益处。

近年来，特定饮食对HT管理的额外作用存在争议。据推测，过量碘摄入通过增加遗传易感受试者甲状腺球蛋白的免疫原性而诱发甲状腺自身免疫。因此，尽管建议在怀孕期间摄入克/天的适当补碘量，但应不鼓励在HT患者下进行高碘摄入，因为可能存在危险。

硒在人体甲状腺激素稳态中起着关键作用，因为几种硒蛋白与甲状腺功能有关，尽管硒补充剂对甲状腺功能亢进患者的疗效仍有争议。

维生素D缺乏、HT发病机制和甲状腺功能低下之间的联系已在几项研究中得到证实。由于口服维生素D补充剂的成本低且副作用小，临床需要时，可建议对HT患者进行维生素D缺乏和补充剂的筛查，每月监测钙和25[OH]D水平。

对于颈部解剖结构受压或存在具有恶性转化特征的结节的病例，外科手术对HT的作用有限。然而，与其他甲状腺疾病相比，在甲状腺功能亢进患者中进行甲状腺切除术会带来更多的并发症。从未来的角度来看，甲状腺移植也被提出来纠正甲状腺功能减退，但需要进一步的研究来验证。

9.恶性转化

在因肿瘤过程而切除的甲状腺中经常发现HT的发生。年，Dailey首次报道了HT与甲状腺乳头状癌的关系，这一问题引起了广泛的争论。关于HT是否使患者易患甲状腺乳头状癌存在争议，因为这种联系可能被认为是两种相对常见疾病的偶然发生，或者可能是因果关系。这种关系是假设的，因为慢性炎症可能导致肿瘤转化的发展，正如其他组织所证明的那样。此外，HT患者促甲状腺激素水平的长期升高可能刺激滤泡上皮细胞增殖，从而促进甲状腺乳头状癌的发展。

几项研究调查了这种联系；然而，不同的研究结果是不同的。迄今为止，支持HT和甲状腺乳头状癌之间因果关系的证据不一致，需要一个有效的标准来确定HT患者患甲状腺乳头状癌的高风险，尽管不能排除HT和甲状腺乳头状癌之间的因果关系。

除PTC外，非霍奇金原发性甲状腺淋巴瘤的发生与HT密切相关，被认为是唯一公认的危险因素，在HT患者的危险性高出约60倍。甲状腺淋巴瘤约占所有甲状腺的5％，以女性为主且在组织学上最常见的肿瘤以B细胞表型为特征，尽管T细胞表型可能也发生。

10.结论

虽然许多可能引发自身免疫反应的遗传和环境因素已被确定，但HT的确切致病机制仍不清楚。近年来，表观遗传因素在HT发病机制中的重要性日益突出，但需要进一步研究才能准确理解它们的作用。目前对甲状腺功能亢进的治疗主要集中在该疾病的临床症状上，今后应根据导致甲状腺实质的破坏和随之而来的甲状腺功能减退的自身免疫机制进行治疗。对表观遗传修饰和自身免疫致病机制的更好理解有助于更准确地诊断HT，更充分地选择治疗方法，以及更精确地预测治疗结果。

解读文献：

RalliM,AngelettiD,FioreM,etal.Hashimotosthyroiditis:Anupdateonpathogenicmechanisms,diagnosticprotocols,therapeuticstrategies,andpotentialmalignanttransformation.AutoimmunRev.;19(10):.doi:10./j.autrev..

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