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发育性和癫痫性脑病的遗传因素

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发育性和癫痫性脑病(DevelopmentalandEpilepticEncephalopathies,DEEs)主要由遗传原因导致。高通量测序的兴起与应用为我们描绘了DEEs的分子遗传图谱,帮助我们发现了许多与DEEs相关的基因和新发致病性变异。近日,美国西北大学医学院GemmaL.Carvill在EpilepsyCurrents杂志上发表了综述文章AViewontheGeneticsofDevelopmentalandEpilepticEncephalopathies。

在这篇文章中,作者们简要讨论了新发突变和不同遗传模式对DEE的影响。首先,在远交群体中,常染色体隐性遗传(autosomalrecessiveinheritance,AR)在DEE中的占比较以往研究有可能更大高,约13%。其次,一小部分基因携带的新发变异与隐性遗传有关,且携带这些突变个体的临床症状更严重。另外,X连锁遗传相关基因上的致病突变在男性和女性患者中均存在,这意味着有可能是X染色体失活异常。总得来说,外显子测序已经帮助为许多DEE患者做出了分子诊断,但仍有很对未解决,比如非外显子突变、嵌合、表观、寡基因遗传等因素的影响。另外,在这篇文章中,作者们也探讨了全基因组测序在解释DEE遗传因素方面的前景与挑战,和遗传嵌合在分子诊断和遗传咨询中的作用。

关键词

遗传、发育和癫痫性脑病、新发(denovo),X连锁,常染色体隐性

以前曾认为发育性和癫痫性脑病(DevelopmentalandEpilepticEncephalopathies,DEEs)主要是由环境因素所导致的,现在发现则主要是由于遗传因素。这种罕见疾病的特点是早期发作,难治性癫痫发作,发育迟缓停滞等。患有这些疾病的人也有很大概率伴有智力残疾、自闭症谱系障碍(ASD)和行为问题等。高通量测序尤其是外显子测序的应用,帮助我们了解了DEE的遗传背景,但尽管如此仍有约一半的患者缺乏明显的分子诊断。在这里,作者们讨论了DEE的遗传因素,尤其是近2至3年的发现,以及DEE诊断的未来。

DEE遗传因素的现状

一些最早的针对DEE的遗传学研究揭示了拷贝数变异(copynumbervariants,CNVs)在其发病机制中的作用。利用微阵列比较基因组杂交(array-CGH)技术,发现多达8%的DEE个体携带致病性CNV。利用单核苷酸多态性微阵列显示这一比例约为3%。这些CNVs,尤其是微缺失,也可以通过外显子测序和其他高通量测序方法的覆盖深度来鉴定。利用外显子测序发现3%的婴儿痉挛或Lennox-Gastaut综合征(LGS)患者携带有致病性CNVs。另外,有些CNVs出现频率比较高,如5q13.3和16p11.2微缺失,有些CNVs出现频率较低。针对部分致病性CNVs所在基因的高通量重测序发现了最早的DEE相关基因,如CHD2和SYNGAP1。之后,在平均每个核心家系(trios)外显子组中,可以发现1至2个新发突变。一般来说,约30%至50%的DEEs患者是由于一个致病性变异所导致的,其中大多数都是新发突变。然而,不得不说的是,由于检测技术不同和临床诊断标准不一样,这些估计的误差范围也比较大。例如,最严重的DEE之一--伴有游走性局灶性癫痫的婴儿癫痫,69%的患者发现了致病性变异;而在伴有早期发作和脑波节律失常的婴儿癫痫,则只有28%的患者携带有致病性变异。当然,有大量新发突变被发现和解释,但这里只

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