良培医学丨JournalClub明确致
公益中国援助定点白癜风医院 http://news.39.net/bjzkhbzy/180415/6169066.html
■摘要
在过去的十年里，人类对癫痫疾病认知的进步，不仅体现在发现报道了越来越多的基因变异，同时也体现在提出了大量基于分子致病机制的临床管理方案。越来越多的证据表明：理解疾病的致病机制对于患者选择最佳的治疗方案至关重要。
本文主要讨论导致癫痫的变异位点对治疗方案的影响，这些变异主要与离子通道病相关。明确精准的分子致病机制能够从以下方面指导临床治疗：①对于修复代谢缺陷的处方治疗（比如生酮饮食治疗1型葡萄糖转运体缺陷综合征，或吡哆醇治疗吡哆醇依赖型癫痫）；②避免抗癫痫药物（AEDs）加重一些疾病（比如钠通道阻滞剂药物用于SCN1A相关的Dravet综合征）；③根据基因变异来选择能够平衡人体功能的抗癫痫药（比如钠通道阻滞剂用于功能获得性的SCN8A突变）。
在一些情况下，同一个基因的不同致病性变异可以导致完全相反的功能性作用，这样会直接决定治疗方式是有效还是有害（比如SCN2A基因的有些变异位点会导致功能增强，有些会导致功能缺失，这会直接决定钠离子阻滞剂是有效还是有害）。
介绍
年人类有一项历史性的发现——CHRNA4基因导致的睡眠相关的癫痫，这是一种常染色体显性遗传方式，从此人类对癫痫基因的研究发现取得了巨大的进展，在二代测序技术出现后，其进展速度进一步加快。最初，确定癫痫患者基因的致病性变异是为给诊断、预后和管理建议提供初步的提示。后来，越来越多的证据表明，特异性的基因变异与治疗方案的选择紧密相关。
钠离子通道基因变异导致的癫痫
电压门控钠离子通道包括活动电位的产生和传播，目前许多传统抗癫痫药物的作用机制会与它们产生拮抗作用。在钠通道基因中变异所导致的早期婴幼儿癫痫中，有相当大一部分病例对抗癫痫药有耐药性，这些基因包括SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN3A、SCN8A和SCN9A。其中三个最常见的基因是SCN1A、SCN2A、SCN8A，这充分说明了理解基因变异的功能结果对治疗方案的选择有重要提示作用。2.1SCN1A相关的癫痫
SCN1A是与癫痫最相关的基因，SCN1A导致的癫痫发作也表现出较大的临床异质性。SCN1A导致癫痫的典型疾病是Dravet综合征和癫痫伴热性惊厥附加症，其临床症状也表现为多样化，从简单的热性惊厥或热性惊厥附加症到严重的癫痫脑病。其他SCN1A导致的疾病还包括家族性简单热性惊厥、颞叶癫痫和早期婴儿性癫痫脑病。另外，人类还发现SCN1A的基因变异能够提高内侧颞叶癫痫的风险。该基因的临床异质性非常强，即使是同一家族成员中的同一个变异位点，也有可能导致不同的症状，这在其他基因中是很少存在的。目前在Dravet综合征中，对SCN1A相关癫痫的功能机制和它们对治疗策略的提示的调研最多。2.1.1Dravet综合征
Dravet综合征的大部分病因都是SCN1A基因中功能丧失性杂合变异所致，患病率为1/-1/。在Dravet综合征中，SCN1A导致癫痫发作的致病机制是钠离子通道功能丧失，所以钠通道阻滞剂往往不仅起不到治疗的效果，甚至会加剧癫痫的发作，这些钠通道阻滞剂包括：卡马西平、奥卡西平、苯妥英和拉莫三嗪。所以，当患者检测出SCN1A的致病性变异时，应该避免使用钠通道阻滞剂。针对这些患者改变治疗方案显得非常有意义，包括丙戊酸和苯二氮平类药物、司替戊醇、大麻类和生酮饮食。在近年来的临床试验中，氟苯丙胺也表现出了抗癫痫效果。对SCN1A相关的Dravet综合征致病机制的阐述刺激了精准医疗的不断革新，而这些革新的目的在于修正分子功能的缺陷。新推出的临床治疗包括能够恢复SCN1A的mRNA功能和NaV1.1水平的反义寡核苷酸；或者是像Hm1的多肽类在抑制性中间神经元中选择性的激活NaV1.1，而不会影响兴奋性神经的放电。还有一些基因所导致的症状与Dravet综合征十分相似，已经确定的包括：PCDH19,GABRA1,SCN1B,CHD2,STXBP1,SCN8A,GABRG2,HCN1,和KCNA2。因此，Dravet综合征是一个很好的例子，它说明了典型的临床表型可能无法提供最佳管理所需的所有信息，而基因检测可以明确指导病生理信息和治疗策略。2.1.2其他SCN1A相关的癫痫
对于其他SCN1A相关的癫痫，基因诊断对治疗策略的指示目前并没有很多的描述，不同的基因诊断对药物的反应还需要进一步评估。2.2SCN2A相关的癫痫
SCN2A编码电压阀门钠离子通道Nav1.2。SCN2A基因变异最初与良性家族性新生儿癫痫相关，后来，更多的与早期婴儿性（小于3个月）和晚发性婴儿/儿童癫痫和大脑发育相关。SCN2A相关的癫痫包括West综合征，Ohtahara综合征，伴有迁移性局灶性发作的婴儿癫痫等。SCN2A突变同时也与一些伴或不伴癫痫孤独症谱系障碍的病例相关。Howell等人在年报道了11个SCN2A相关的患儿的临床特征，其中10个患者在出生的6周以内出现癫痫发作。通过钠离子通道阻滞剂抗癫痫药物的治疗，9名患儿症状得到明显改善，其中5名患者需要的血清苯妥英浓度较高。最近的一篇文献中，研究者对66名SCN2A相关的癫痫患者治疗的效果进行了评估，结果表明在小于3个月发病的患者中使用钠通道阻滞剂（比如苯妥英、卡马西平，其他抗癫痫药物效果更弱），能够很好的减少癫痫发作；然而，在晚发性癫痫患儿中使用钠离子通道阻滞剂很少会有效果，甚至会加剧癫痫的发作。通过对抗癫痫药物的反应、特异性变异位点和功能影响的评估，说明基因的变异位点可以预测患者对特异性药物的反应。比较特殊的是，仅在晚发性癫痫患者中才会发现缺失变异，而且使用钠离子通道阻滞剂后效果并不理想。研究表明，早期发病的病例一般是功能获得性突变，钠离子通道阻滞剂抗癫痫药一般对那些相对较少的功能获得性突变的患者效果较好，相反，晚发性病例与功能缺失有关，钠离子通道阻滞剂不适合治疗此类患者。2.3SCN8A相关的癫痫
SCN8A相关的癫痫与出生后18个月出现癫痫发作的严重脑病相关，癫痫发作类型多样，包括：局灶性癫痫、张力全身性强直-阵挛性癫痫、婴儿痉挛、肌阵挛性癫痫和失神性癫痫。临床症状包括Lennox-Gastaut综合征，West综合征，以及其他一些癫痫性脑病。SCN8A基因编码电压阀门钠通道Nav1.6，目前也是在离子通道导致癫痫的疾病中变异位点数目报道最多的基因。这可能解释了为什么与SCN8A相关的癫痫发作通常对钠通道阻滞剂的抗癫痫药反应良好，比如：苯妥英，卡马西平，奥卡西平，拉莫三嗪，奥卡西平。钾离子通道基因导致的癫痫
钾离子通道在神经元兴奋中起到了重要的作用。毫无疑问，以下钾离子通道的基因与各种症状的癫痫关系密切：KCNA2,KCNB1,KCNC1,KCND2,KCND3,KCNH1,KCNH2,KCNH5,KCNJ10,KCNMA1,KCNQ2,KCNQ3,和KCNT1。钾离子通道激活会减少神经元兴奋，这也就解释了为什么它们当中的许多变异都是功能缺失性的。然而，在已确定的KCNT1相关的癫痫中，有一些病例是功能获得性变异导致癫痫的，这种情况被描述为一个“未解决的悖论”。在接下来的章节中，我们将重点阐述KCNQ2、KCNQ3和KCNT1基因相关的癫痫，这些例子说明了对基因缺陷的识别不仅能对药物选择，而且对创新的发展、更有效的治疗方法具有重要意义。3.1KCNQ2和KCNQ3相关的癫痫
3.1.1良性家族性新生儿癫痫（Benignfamilialneonatalepilepsy，BFNE）
KCNQ2和KCNQ3基因编码钾离子通道Kv7.2和Kv7.3，它们变异会导致良性家族性新生儿癫痫（BFNE）。“良性”，或者更恰当地称之为“自我限制”，这一术语反映了这样一个事实:在大多数受累的婴儿中，癫痫发作时期限于一岁，神经发育正常。基本的致病机制大概包括单倍体剂量不足的功能缺失性变异、阈下膜去极化和神经元放电增加。神经元间质功能障碍导致兴奋性传递增强也被认为是诱发机制。BFNE一般用苯巴比妥治疗，但也会使用其他抗癫痫药。最近报道表明，卡马西平通常对BFNE有良好的治疗效果，并且其他钠通道阻滞剂也可能有效。在最近的一项回顾性研究中，19例BFNE患者中有16例发现KCNQ2和KCNQ3基因存在突变或缺失。14位患者的疾病是KCNQ2相关的BFNE，其中12位对卡马西平有效，还有2位分别对奥卡西平和苯巴比妥有效，这两位患者并未尝试马卡西平。19位患者的治疗方式如下：以上药物显示的顺序是按照能够控制住癫痫发作的管理与最终治疗来展示的，药物名缩写与全名如下：LEV,levetiracetam;LZP,lorazepam;OXC,oxcarbazepine;PB,phenobarbital。3.1.2KCNQ2和KCNQ3脑病
值得注意的是，KCNQ2和KCNQ3基因变异同样也能导致严重的症状。KCNQ2脑病与BFNE一样，也有新生儿发病，但与BFNE不同，KCNQ2脑病会导致认知能力下降，有时会出现与Otahara综合征类似的难治性癫痫。早期的脑部MRI可以显示异常(如基底神经节和丘脑高强度)，这些异常稍后会消失。KCNQ2脑病一般表现为新生突变。有研究表明，KCNQ2脑病的大多数突变对野生型Kv7.2或Kv7.3亚单位具有显著的显性负性作用。与BNFE类似，与KCNQ2脑病相关的癫痫发作可能对卡马西平和其他钠通道阻滞剂有较好反应，尽管一些患者可能对其他抗癫痫药也有较好效果。卡马西平和苯妥英已被推荐作为治疗新生儿KCNQ2脑病婴儿癫痫发作的一线药物，包括那些表现为癫痫持续状态的婴儿，大多数患者可以自由选择来控制癫痫发作。有研究表明，对早期癫痫的控制也可以改善神经发育的后果。据报道，对卡马西平或其他钠通道阻滞剂耐药的患者，生酮饮食通常是有效的。3.2KCNT1和KCNT2相关的癫痫
3.2.1KCNT1相关的癫痫
KCNT1基因编码钾通道KNa1.1，为常染色体显性遗传，该基因变异是许多癫痫发作的病因。KCNT1突变所导致的表型包括迁移性局灶性癫痫(EIMFS)、严重ADSHE，以及不罕见的West综合征、Ohtahara综合征、早期肌阵挛性脑病、白质营养不良和/或白质脑病、局灶性癫痫和多局灶性癫痫。与KCNT1相关的癫痫发作通常很严重，且具有耐药性。通常用于治疗这些综合症的方法包括施替芬托、苯二氮卓类药物(氯巴赞、氯硝西泮和硝西泮)、左乙拉西坦、溴化物和生酮饮食，但效果一般不太理想。3.2.2KCNT2相关的癫痫
KCNT2突变也可导致早发性癫痫性脑病。年Ambrosino等人报道了两名发生KCNT2基因新生突变的儿童，均为女孩，一名女童9岁，最初的West综合征，后来发展为Lennox-Gastaut综合征；另一名女童14岁，患有EIMFS。两个孩子都发现有一个获得功能突变，体外奎尼丁治疗有一定效果。患有Lennox-Gastaut综合征的女孩给予奎尼丁治疗(33mg/kg/day；除先前的AED治疗外，患者的血清水平为0.7ug/mL，癫痫发作频率和认知能力有所改善。3个月后癫痫发作次数不再降低，但是对警觉性的改善还在持续。总结与展望
根据以上讨论，越来越多对机体研究的证据表明，确定个体在基因上的致病性变异不仅对诊断和预后，还对治疗方式的选择有重要意义。这一发现并不奇怪，因为基础致病机制不同，特定的治疗方式所达到的效果也不同，甚至在一些情况下，同种治疗方法在具有相同表现型的不同个体之间也可能存在差异。实际上，现在开展的报告显示，基因检测结果确实对临床管理有重大影响，对提高癫痫的控制和降低医疗成本也有极大益处。但是，基因缺陷作为特定治疗效果的预测因素，其价值的证据仍然十分有限，而且目前只有相对较少的致病突变能够在现有的治疗方式提供“可操作性”。此外，关于基因型与疗效关系的现有信息大多来源于回顾性研究，这些研究评估了患有特定综合征或特定基因缺陷对患者的治疗效果。在未来的前瞻性研究中，应优先评估患者的基因型与治疗效果相关性，这些患者应根据表型和致病性变异的类型仔细研究。这些研究应该涵盖特定基因变异的功能后果信息(例如，功能获得性变异与功能缺失性变异)，以及在可能的情况下，建立模型来研究它们在体内或体外对试验治疗的敏感性。关于更多癫痫治疗的前瞻性研究考参考网址：(
