缺氧后难治性癫痫持续状态口服吡仑帕奈的疗
文献导读
文/SimoneBeretta
GiadaPadovano
AndreaStabile
AnnaCoppo
GraziellaBogliun
LeonelloAvalli
CarloFerrarese
译/陈婧
外文原稿
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摘要
心脏骤停后复苏的患者顽固性非惊厥性癫痫持续状态(NCSE)发生率为10%-30%。缺氧后癫痫持续状态的最佳治疗和预后仍不确定。我们分析了急性脑电图的变化，3个月后的神经功能转归，以及连续的吡仑帕奈治疗后超难治性NCSE患者的不良反应。8例超难治性NCSE患者接受了吡仑帕奈治疗（剂量范围为6-12mg）。所有患者接受连续脑电图监测，显示明确的NCSE和良好的多模态预后指标（存在脑干反射，存在双侧N20反应，不存在周期性放电/全身性癫痫性周期性放电）。在六名患者（75％）中，癫痫持续状态在没有改变给药方式下给予吡仑帕奈后72小时内消失。四名患者（50％）3个月后神经功能复正常或仅有轻微残疾。五名患者（62.5％）发生轻度的不需特殊治疗的肝损伤。在筛选的有良好的预后指标的缺氧后超级难治性NCSE患者中口服吡仑帕奈6-12mg成为有效的选择。在这群患者中，我们的安全性数据表明存在胆汁淤积的风险。
关键词
吡仑帕奈，缺氧后，预后，难治性癫痫持续状态1.引言
虽然这些患者的脑电图发作与全脑缺血-再灌注损伤有关，但脑缺血性脑病的严重程度范围广泛，需要采用多模式诊断方法，包括临床检查、脑电图背景活动、感觉电位、神经元特异性烯醇化酶和脑电图。在心脏骤停后成功复苏后，约有10％-30％的昏迷患者出现了脑电图发作和非惊厥性癫痫持续状态[1,2]。尽管这些患者的NCSE病因与整体脑缺血再灌注损伤有关，缺氧性脑病的严重程度范围很广，需要采用多模式诊断方法，包括临床检查，脑电图（EEG）背景活动，体感诱发电位，神经元特异性烯醇化酶和神经影像学[3]。心脏骤停后目前最可靠的预后指标是脑干反射消失和皮层体感诱发电位消失，这两种情况均表明神经功能预后不良。大多数研究还发现，具有周期性癫痫发作的脑电图波形也与神经功能预后不良相关[4]。如果存在多个上述不良预后指标，则严重缺氧性脑损伤的可能性非常高，并且积极治疗下癫痫样波形改变结果总是很差，神经功能也没有明显变化[5]。尽管脑电图上的癫痫样特征与预后不良有关[6]，但一部分缺氧后NCSE和多模态指标良好的患者可能会恢复良好的功能[7,8]。尚未建立具有良好预后指标的NCSE缺氧后患者的最佳抗癫痫和/或麻醉的治疗方法。尽管进行了密集治疗，包括大剂量麻醉药和多种抗癫痫药（AED）的联合治疗，但该患者人群通常具有难治性或超难治性NCSE。吡仑帕奈是首选口服活性药物，非竞争性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸型谷氨酸受体拮抗剂，并获得欧洲药品管理局的许可，可用于癫痫的辅助治疗（局部和全身性癫痫发作）最大剂量12mg/d。在难治性癫痫持续状态动物模型中的研究表明，苯二氮卓类药物无效后，吡仑帕奈可显示其有效性[9]。在患有难治性癫痫持续状态的啮齿类动物[10]和人类[11]的治疗中，吡仑帕奈的有效作用可以通过改变谷氨酸和γ-氨基丁酸受体组成的变化来解释。一些小型临床研究报告了吡仑帕奈在具有不同神经功能病因的患者的难治性癫痫持续状态中的疗效不一[12-14]，而其中一例缺氧后的患者脑电图和临床疗效得到了改善[15]。在本研究中，我们研究了口服吡仑帕奈（6-12mg）作为辅助疗法在缺氧后患有超难治性NCSE且无不佳预后指标的患者中的疗效和安全性。
2.材料和方法
2.1研究设计
研究回顾分析了年10月至年10月间在意医院心脏重症监护病房（ICU）接受补充口服吡仑帕奈治疗的缺氧后超难治性NCSE的患者。该研医院伦理委员会的批准。根据当地机构规程对患者进行了治疗，以减少心脏骤停后的脑损伤。这包括有目标温度管理，24小时脑电图监测，72小时内的体感诱发电位以及与随时待命的癫痫专家的咨询。如果在低温或复温过程中通过连续脑电图监测发现癫痫持续状态，则立即开始第一次AED(通常是丙戊酸钠)和第一次48小时麻醉诱导昏迷（通常是丙泊酚和/或咪达唑仑），如果需要的话，进一步AEDs（包括吡仑帕奈）和/或周期性麻醉诱导昏迷（通常是硫喷妥钠或氯胺酮），需同时进行连续脑电图监测，并给出可用的预后指标。我们收集了以下数据：人口统计资料，ICU的住院天数，低温治疗的使用，瞳孔和角膜反射的存在，皮层体感诱发电位，NCSE的波形和类型，神经影像学中缺氧性损伤的程度，吡仑帕奈使用前的AED数量，开始使用吡仑帕奈的AED药物，在使用吡仑帕奈前进行的麻醉次数，开始使用吡仑帕奈时的麻醉药物，初次吡仑帕奈的剂量，吡仑帕奈的最大剂量，从诊断NCSE到开始使用吡仑帕奈的时间，开始使用吡仑帕奈后7天的脑电图变化，吡仑帕奈使用后血压和心率的变化，吡仑帕奈使用后皮肤的变化，吡仑帕奈使用后肝功能（丙氨酸氨基转移酶，天冬氨酸氨基转移酶，γ-谷氨酰转肽酶，碱性磷酸酶，总胆红素）的变化和3个月后的神经功能。2.2研究定义
NCSE的定义依据国际抗癫痫联盟[16]分类和萨尔茨堡EEG标准[17]；尤其是，采用癫痫样放电频率（尖波和棘波）2.5Hz的标准。这项研究中没有先前患有癫痫性脑病的患者。对NCSE治疗有效被定义为在72小时内吡仑帕奈作为最后一种抗癫痫药物使用，并且没有改变给药剂量。胆汁淤积性肝损伤定义为丙氨酸氨基转移酶≥5倍正常上限（UNL），碱性磷酸酶≥2倍正常上限（UNL）或丙氨酸氨基转移酶浓度≥3倍正常上限（UNL）和胆红素浓度2倍正常上限（UNL）。肝损伤的胆汁淤积种类由Rratio2定义，如Aithal等人所述[18]。缺氧性脑损伤的磁共振成像（MRI）程度定义为轻度或严重，依据皮层灰质和深基底神经节的弥散加权成像（DWI）和/或体液衰减翻转恢复序列（FLAIR）异常[19]。神经功能评估，ICU出院后3个月，使用脑功能分类评估（CPC）[20]。CPC分为1到5，其中1代表完整功能，而5代表脑死亡。CPC值为1或2的受试者被归类为预后良好，而CPC值为3或更高的受试者被归类为预后不良。2.3统计分析
统计学描述使用绝对值和中位数。百分比用于描述NCSE的治疗，胆汁淤积的发生，和神经功能改善。统计分析软件采用SAS统计软件包（9.2版;SASInstitute,Cary,NC,USA）。
3.结果
8例超难治性NCSE患者经鼻胃管给予单日剂量的吡仑帕奈粉碎片治疗。这些病例的临床特征如表1所示。中位年龄为52岁（范围=26-71）。所有患者均进行了持续脑电图监测，在诊断时具有明确的广泛的NCSE伴昏迷，伴有尖波或棘波，频率＞2.5Hz。所有患者均具有良好的多模式预后指标（存在瞳孔和角膜反射，72小时双侧皮层体感诱发反应，无周期性放电/全身性癫痫周期性放电）。在心脏骤停中位数9.5天(范围=4-35)后，中位数为3种抗癫痫药(范围=2-5)和3种麻醉药(范围=1-4)，吡仑帕奈起始剂量中位数为6mg(范围=6-12)。6例(75%)患者，在使用吡仑帕奈72小时后超级难治性NCSE症状消失，并且给药没有改变(图1)。在NCSE消失后，4例患者意识恢复到可以服从口头指令。NCSE症状消失并恢复意识的时间中位数为15.5天(范围=5-42)。2例患者，吡仑帕奈在72小时内治疗NCSE无效。在病例3中，患者在加入高剂量托吡酯，吡仑帕奈给药72小时后NCSE消失;吡仑帕奈持续给药至ICU出院，剂量逐渐降低，患者的神经功能预后良好。在案例8中，吡仑帕奈持续使用，但癫痫持续状态仍未消失，患者死于全身性并发症；吡仑帕奈一直持续到死亡。5例患者（62.5％）观察到轻度的胆汁淤积性损伤，该损伤在开始使用吡仑帕奈后发生，不需要特殊治疗。没有心肺功能或皮肤不良反应的报道。MRI显示5例(62.5%)脑组织轻度缺氧损伤。3个月后神经功能恢复正常或轻度残疾4例(CPC=1‐2,50%)，最低意识状态1例(CPC=4,12.5%)，死亡3例(CPC=5,37.5%)。4.讨论
缺氧后癫痫持续状态是心脏骤停后综合征的主要并发症之一[21]，常伴有难治性或超难治性，并导致不良预后。尽管如此，在这个领域，自证预言的风险需要考虑，也就是说，负面结果可能是由于(有时是错误的)对负面结果的预测而导致的[22]。如果预测是基于单一的指标，例如难治性癫痫脑电图活动，这种风险可能特别高。该领域的主要挑战是及早发现患有轻度至中度脑损伤缺氧后的NCSE患者，他们可能会从NCSE的积极治疗中受益，并且有更高的清醒和神经功能恢复的机会。值得注意的是，最近的一项研究表明，癫痫样脑电图波形不能始终反映出通过脑部MRI评估的弥漫性皮层损伤[23]。在目前的系列研究中，我们观察到吡仑帕奈口服负荷剂量（6-12mg）在给药后72小时内终止缺氧后难治性NCSE患者的疗效显著。在所有病例中，抗癫痫和麻醉药物方案中都加入了吡仑帕奈。选择患者进行积极治疗的依据是没有不良预后指标（脑干反射，皮层体感诱发电位，广泛的周期放电）。有趣的是，从NCSE消失到恢复完全清醒的时间介于5到42天之间，具体取决于非神经性临床状况，例如需要一定程度的镇静作用伴随的呼吸道，感染性或代谢性疾病。尽管在72小时有75％的病例NCSE消退，但只有50％的患者神经功能预后良好。这可能是由于两个原因。首先，这些患者暴露于几种非神经性死亡原因。其次，在开始使用吡仑帕奈时，并非所有缺氧后患者都能获得良好的预后指标，也没有将其用作纳入标准。特别是四名患者无法评估早期脑电图背景，因为它可能被麻醉药所影响，或者在开始进行脑电图监测时已经存在癫痫持续状态。所有患者均进行了脑部MRI神经影像学检查，但有7例患者开始使用吡仑帕奈后完善影像学检查。我们在大约一半的病例中观察到胆汁淤积型肝酶升高。虽然在大规模的癫痫患者肝脏毒性的研究中没有报道[24]，但是我们的系列研究中肝胆值改变的发生可以用较高的初始剂量、较高的药物负担以及作为心脏停搏综合征的一部分的缺氧性肝损伤来解释。是心脏骤停后综合征的一部分。由于这些原因，吡仑帕奈口服负荷与胆汁淤积之间的因果关系评估需要进一步研究验证。总之，我们的数据表明，吡仑帕奈6-12mg口服负荷量似乎是某些具有良好预后指标的缺氧后超难治性NCSE患者的有效选择。在该患者人群中，我们的安全性数据表明存在胆汁淤积的风险。向上滑动阅览
参考文献
1.RittenbergerJC,PopescuA,BrennerRP,etal.Frequencyandtimingofnonconvulsivestatusepilepticusin
