威廉姆斯产科学关于新生儿脑病与脑瘫的观点

没有什么比“脑损伤”更能刺激孕产妇及家属和产科医生的了，因为会立即联想到以后可能发生的脑瘫和智力残疾，尽管大多数脑功能障碍或损伤很少影响久远，但产科历史已经将这一惨淡的问题更加永久化。在第一版williams产科学中，脑损伤仅限定于产伤导致的远期并发症。此后的版本将新生儿窒息作为另一种脑瘫的原因。这也与产伤有关。甚至在以后的几十年随着技术的进步，产伤分娩不再常见，但产伤导致的脑损害这一理念（尽管错误），仍然归结为产时事件导致了大多数的神经功能残疾。这一理念导致了自年后剖宫产率的急剧上升。不幸的是，大多数脑瘫起源其实已经在分娩前很久既已存在，所以剖宫产率的升高并没有降低或平抑脑瘫的发生。(O’Callaghan,).

这一现实刺激了一些科学研究，来确定胎儿脑功能障碍包括脑瘫的发生机制，甚至有学者也对受精前精子质量是否参与了这些机制进行了研究(NelsonandEllenberg,,a)。这些研究提出了恰当的证据表明，神经功能障碍是由于包括遗传、生理、环境和产科等复杂性多因素导致的结果。重要的是，这些研究结果显示很少的神经功能障碍与产时事件相关。一直有国际组织持续在研究和证实产时事件与脑神经损害的相关性。年，美国ACOG工作组被指派对新生儿脑病与脑瘫的变迁关系进行研究。多学科联合回顾了同时期资料并提出了各种新生儿脑功能障碍的定义。这些发现在年被美国儿科学会（APA）和ACOG发布。

十年后，第二个工作组再次更新了该项研究结果（ACOGc）。该结论得出与第一版有更多谨慎的相反之处。特别是，在hypoxic-ischemicencephalopathy（HIE）和新生儿脑病之间的关系方面存在更多的局限性，也即两者关系存在不确定性。年工作组推荐对每一个受影响的新生儿要进行多维度评价。同时警告没有一种策略是绝对可靠的，同样，没有一种单一因素能%肯定归因于导致新生儿脑病的原因。

新生儿脑病

年工作组将新生儿脑病定义为一组综合征，孕周≥35周新生儿出生后最初几天表现出神经功能障碍。通常表现为意识神志失常或抽搐，伴有正常呼吸困难以及声调和反射降低。新生儿脑病的发生率在足月活产新生儿大约0.27-1.1‰。早产儿更常见(Ensing,;Plevani,;Takenouchi,;Wu,)。尽管工作组认为导致新生儿脑病和脑瘫的原因很多，但仍然聚焦在HIE和那些被认为产时事件导致的发病原因。为鉴定受影响的新生儿，必须进行完整的评估，包括：母体病史、孕期存在的问题、产时因素、胎盘病理和新生儿病程。辅以实验室及影像学检查。

分为三个临床定义水平。轻度脑病表现为高应激、易激惹、高反应和张力亢进或张力减退；中度脑病：嗜睡、严重的张力亢进和偶发抽搐；重度脑病：昏迷、多发抽搐和周期性呼吸暂停。

工作组（TaskForce）也总结了几种脑瘫表现。只有痉挛性四肢瘫痪型是来自产时急性缺血导致。而其他几种如：轻偏瘫或偏瘫型脑瘫、痉挛性双侧瘫痪和共济失调，与产时事件无关。特别是伴有学习障碍，通常具有遗传起源(Nelson,).

HIE标准

工作组大幅度修订了年关于HIE和新生儿脑病与急性产时事件相关性的定义标准。见下表，这些应在随后的诉讼中得以考虑。

与HIE相关的急性分娩期或产时事件（年b）

新生儿表现

Apgar评分：＜5分（5，10分钟）

脐动脉酸血症：PH值＜7.0和（或）碱剩余≥12mmol/L

急性脑损伤神经影像学证据：与HIE符合的MR或MRS表现

符合HIE的多系统病变

发病因素的类型与时间

分娩前后发生缺血缺氧事件的时间点

与分娩期或产时急性事件相关的胎心监护图形

首先，5，10分钟的低Apgar评分增加了神经损害的风险。低评分来源于很多原因，这样的新生儿大部分不会发展为脑瘫。5分钟Apgar≥7与HIE导致的脑瘫无关。

酸碱平衡结果是定义HIE的第二条标准，低PH值和碱剩余水平提示HIE导致新生儿脑病机会增加。但大多数酸血症新生儿神经功能正常(Wayock,).脐动脉PH值≥7.2与HIE基本无关。

MR或MRS（磁共振波谱）是发现HIE最好的手段。年工作组得出结论，认为颅脑超声和CT在诊断足月新生儿HIE方面不敏感。然而，如果在出生24小时内影像学正常可有效排除导致脑病的缺血缺氧病因。24-96小时内的MR对于产时脑损伤更敏感。出生后7-21天的MR是全面判断分析脑损伤的最佳方法。

最后，与HIE相关的多系统受累。这些包括：肾脏、胃肠道、肝脏或心脏损伤；血液学异常；或多脏器损伤。神经系统损伤程度与其他系统受累并不一致。

工作组也发现与急性产时事件相伴的促成因素，在这些因素中，被认为不良产科事件的先驱症状可能导致灾难性临床结局。包括：子宫破裂、严重的胎盘早剥、脐带脱垂和羊水栓塞。Martinez-Biarge等()对例分娩进行了研究，其中例存在上述先驱症状，在例新生儿或胎儿中，6%在产时或产后早期新生儿阶段死亡，10%发展为新生儿脑病。对于新生儿酸血症的其他危险因素包括：紧急剖宫产、孕产妇年龄≥35岁、浓厚胎粪、绒毛膜羊膜炎和全麻(Ahlin,;Johnson,;Nelson,)。

工作组还强调了对胎心监护（FHR）的鉴别，1或2类监护且5分钟apgar评分≥7分、正常脐带血气（或二者兼具），与急性HIE事件无关(Graham,).。FHR在拨露时出现持续性微小或缺乏变异和缺少加速，持续时间≥60分钟，甚至没有减速也应被视为存在胎窘可能。工作组进一步建议如果不能通过上述情况判断胎儿情况，应该评估产妇的分娩方式和分娩时限。

预防

激素的使用：对于早产儿的预防建议给予常规倍他米松或地塞米松，预防RDS的发生，在预先使用一轮激素后的挽救性促肺成熟在孕周＞34周的作用尚不肯定。

硫酸镁脑保护作用：对于极低体重儿，可能会发生早产的孕妇使用硫酸镁能降低出生后3年的脑瘫发生。更让人信服的证据来自MFMUNetworkstudy—BeneficialEffectsofAntenatalMagnesiumSulfate—BEAM—Study(Rouse,).

但硫酸镁的脑保护作用一直存在争议。ACOG（）建议给予可能发生的孕龄＜32周早产预防使用硫酸镁。

抗生素使用：对于胎膜完整的早产预防性抗生素使用无效且有害。宫内抗生素暴露的早产儿7年后发生脑瘫的风险高。这里所说的抗生素使用区别于GBS抗生素预防。

预防新生儿脑病的措施之一包括出生后诱导性低体温。可以会预防足月新生儿死亡和发展为中重度脑功能障碍(Garfinkle,;Nelson,;Shankaran,).MR显示低体温降低灌注异常和减少组织梗死，大多数研究认为诱导性低体温可以改善≥36周新生儿预后(Azzopardi,;Guillet,;Jacobs,)，年Tagin等对名新生儿meta分析后得出结论，低体温可以改善新生儿生存率和脑发育。临床试验表明促红细胞生成素预防性保护脑组织结论尚有争议，多中心试验的最初数据发现别嘌呤醇治疗可能会延缓缺血缺氧造成的脑损伤。

脑瘫

脑瘫是一组非进展性运动和姿势障碍，这些症状是因为发育异常或脑部运动神经系统受损导致。根据神经功能障碍分类，脑瘫分为痉挛型、运动障碍型和共济失调型；根据涉及的肢体数量和分布又分为四肢麻痹型、双侧瘫、偏瘫和单侧瘫。总的来说，主要的类型是四肢痉挛型，最为普遍，和智力低下和癫痫密切相关；双侧瘫多见于早产或低体重儿，其他还包括偏瘫型、舞蹈症型和混合型。尽管脑瘫经常伴随癫痫和智力低下，但没有脑瘫的围产期窒息很少导致癫痫与智力低下。

发病率与流行病学相关

按照Nelson等()报道，美国脑瘫发生率为2‰，这一数据来自所有儿童，包括早产儿。早产儿目前存活几率很大，虽然剖宫产率的升高，但总的脑瘫几率没有实质性改变。在对超过90万挪威足月无异常新生儿随访中发现，脑瘫发生率为1‰，但在23-27周早产儿中却有91‰的发生率(Moster,)。该研究结论也在澳大利亚的报道中得以证实(Smithers-Sheedy,).在绝对数字上足月新生儿占接近一半，因为其基数远较早产儿大的多，再次强调，大多数脑瘫发生率研究并没有区分足月或早产。

NelsonandEllenberg(,,a)对于脑瘫做了大量的基础性观察研究，他们发现与脑瘫最相关的危险因素包括：1遗传异常包括母亲精神发育迟滞或智力低下或胎儿先天畸形；2低体重＜g；3＜32周的早产；4围产期感染。同时也发现产科并发症并没有很强的预测价值，只有1/5受影响的儿童有围产期窒息情况存在。这是首次以强有力的证据证明大多数脑瘫原因未明，同样重要的是脑瘫患儿仅有很小一部分是因为新生儿HIE导致，同时也没有可预测的单一干预措施能预防大部分的脑瘫发生。

无数研究证实了上述观点，同时也列出了一些危险因素，早产仍然是最主要的单一重要危险因素(Nelson,;Thorngren-Jerneck,)，SGA也是另一个重要危险因素。Stoknes等()研究发现在超过90%的发育受限新生儿中，脑瘫原因在产前既已存在。许多其他的胎盘和新生儿危险因素与神经发育异常相关(Ahlin,;Avagliano,;Blair,;Redline,)，绒毛膜羊膜炎也是一个很重要的高危因素(Gilbert,;Shatrov,)。胎儿危险因素比如动脉缺血性中风，与胎儿易栓倾向相关(Harteman,;Kirton,)。同时，具有孤立性先心病的胎儿小头畸形发生率升高，可能是因为胎儿缺血导致(Barbu,).其他一些脑瘫流行病学因素包括：胎儿贫血、TTTS、宫内输血和胎儿酒精综合征(DeJong,;Lindenburg,;O’Leary,;Rossi,;Spruijt,).

与儿童脑瘫相关的围产期危险因素

除了上述危险因素外，国家围产期合作计划认为产时低氧血症仅与相当少的一部分脑瘫相关。年工作组确定了只有1.6%的脑瘫（每1万次分娩）单独归因于产时低氧血症。这一发现也被西澳洲研究证实，该研究跨度时间为-年。其他研究同样得出结论，极少病例是由于可预防的产时事件导致(Phelan,;Strijbis,)。

产时胎心监护

尽管一直努力证实持续性产时电子胎心监护能作为预防不良围产事件的有效手段，但很遗憾目前证据并不能预测或降低脑瘫风险(Clark,;Thacker,)。重要的是没有特定的FHR图形来预测脑瘫。同样也未发现临床医生对异常图形的处理与神经结果相关。通过计算机分析胎心率图形也没有提高其预测价值(Alfirevic,;INFANTCollaborativeGroup,)。实际来看，在那些最终发展为脑瘫的胎儿异常胎心率图形可能反映了既已存在的神经发育异常(Phelan,)。基于上述证据，ACOG得出结论认为电子胎心监护并不能降低长期神经损害的发生几率。

Apgar评分

总的来说，1分钟、5分钟评分是长期神经损害的不良预测指标（ACOGe）。瑞典一项研究发现，5分钟评分≤3分，新生儿死亡或神经后遗症明显增加(Dijxhoorn,;Nelson,)，5%此类儿童需要上特殊学校(Stuart,)。挪威一项类似研究发现此类低评分新生儿发生率为0.1%，四分之一新生儿死亡，10%幸存儿发展为脑瘫(Moster,)。

每隔5分钟评分如果仍然极低评分的话，将强烈预示新生儿死亡率和神经受损增加(Grünebaum,)。工作组发现，10分钟评分0-3分的患儿10%发生脑瘫；15分钟评分≤2分，病死率高达53%，脑瘫发生率36%；20分钟评分≤2分，病死率高达60%，脑瘫发生率57%。

脐带血气分析

客观证据表明代谢性酸中毒（动脉血pH值＜7和碱剩余≥12mmol/L）是脑病和脑瘫的高危因素。随着酸中毒加重，脑病或脑瘫风险也会增加。也有研究表明，在预测神经受损方面，脐带血乳酸水平要比碱剩余更有价值(Wiberg,)。

脑病与脑瘫的神经影像学表现

各种不同的神经影像学技术用于评估围产期HIE和脑瘫。重要的是，影像学发现高度依赖胎龄。缺血表现方面早产儿与足月新生儿明显不同。神经损害影像学研究的精确时间很难确定，而且，新生儿脑病分级（轻中重）也与MR表现没有相关性(Walsh,)。

工作组对于新生儿期神经影像学提出一些建议，包括超声、CT和MR。对于足月新生儿来说，影像学研究在确定损伤时间是有帮助的，但是仅能提供时间窗口而且不精确，在一项研究发现满意的时间窗口为3-10天(Lee,)。

对于脑瘫儿童的神经成像经常会发现一些异常。Wu等()对例＞36周孕龄脑瘫患儿通过CT或MR发现，1/3的患儿表现正常；22%表现为局灶性动脉缺血；14%存在脑部畸形；12%表现为脑室周围白质损害。在另一项对名患儿研究发现，88%存在影像异常(Bax,)。类似发现也被澳大利亚研究证实(Robinson,)。

CT和MR成像技术已经被用于评估较大儿童以确定胎儿或围生期脑损害。研究表明超过一半的脑损害出生前既已存在。大约20%归因于围生期损害。Robinson等()采用MR评估四肢痉挛型脑瘫患儿，发现84%存在病理表现。这种类型被工作组认为与新生儿脑病有关的神经损害。

智力残疾和癫痫

智力残疾与癫痫经常伴随脑瘫出现，但两种表现如果仅出现一种，很少可能是因为围产期窒息相关(Nelson,,a,b)。儿童严重精神障碍发生率为3‰，其最常见原因是染色体及基因突变以及其他先天畸形。早产也是最常见的原因。

癫痫最主要的预测因素是胎儿畸形（脑和非脑畸形）、癫痫家族史和新生儿抽搐。新生儿脑病导致后期癫痫的几率不大，但脑病越严重，癫痫发病率越高。

自闭症

按照CDC报告，8岁儿童自闭症发生率为14.6‰(Christensen,)，可能与母体代谢状态相关，目前没有证据表明与产时事件相关(Krakowiak,)。

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