遗传病的ldquo冰山一角rdqu
随着基因组学与分子生物学的不断发展，越来越多的遗传病致病基因被发现，部分遗传病背后的遗传机理也逐渐清晰，这其中研究最多的是单基因遗传病。其遗传模式遵循孟德尔遗传定律，可分为常染色体显性遗传（AD）、常染色体隐性遗传（AR）、伴性遗传（如XL）。另外还有一些多基因遗传病或称复杂遗传病，并不遵循孟德尔定律，其中最为简单的复杂遗传病是双基因遗传（Digenicinheritance，DI）。
在年首次报道的双基因遗传病研究是关于视网膜色素变性（RP）。这份研究数据来自多个家系，并且两个基因的蛋白质产物具有已知的相互作用。年之后，直到年，才有少量的关于人类DI的报告，其中包括Bardet-Biedl综合征（BBS）、耳聋和其他表型疾病，这在当时引起了极大的讨论。
其后随着基因组测序技术的出现，研究者可以从全基因组范围内获得自己感兴趣的患者变异信息。通过GWAS技术研究不同基因间的关联性，亦或使用WES、WGS等技术研究疾病家系中的不同基因变异等。在此基础上创建了DIDA数据库（DIgenicdiseasesDAtabase）。
图1.DIDA-Generaldatabasestatistics
双基因遗传病中，目前已知两个基因共同致病的机理有多种形式，如基因间互作、代谢通路互作、蛋白质功能互作等受到影响而引起疾病表型。
图2.Sch?ffer等整理已报道的双基因遗传病、相关基因及共同致病的机理
基因间互作一般认为是分子层面的相互作用导致，比如某基因的变异可能会引起上下游基因表达异常。
图3.GJB2和GJB6示意图
例如GJB2和GJB6，它们是先天性耳聋的重要致病基因，两者的变异均会导致耳聋。研究发现GJB2／GJB6双基因突变导致的听力损失程度更为严重,一般为极重度耳聋。这可能与双基因叠加的剂量效应有关，因为GJB2基因35delG纯合突变的病人可以有残余听力，而35delG／del（GJB6-D13S）双杂合突变的病人几乎无听力存在；也可能是因GJB2调控成分的缺失使GJB6邻近的正常的GJB2等位基因功能受到影响。
代谢通路互作一般是基因编码的酶活异常，当通路中一个基因异常导致酶活下降时，通路或可代偿性工作；若上游或下游也出现基因变异时，可能会导致整个酶活通路的代谢异常。
蛋白质互作可见于离子通道蛋白，其通常由多个基因编码不同亚基组成，当部分亚基出现变异导致功能异常时，可能会引起离子通道蛋白整体的功能异常。
赛福基因也遇到过一例双基因遗传模式的案例，患者为高结合胆红素血症，解读时发现SLCO1B1存在纯合突变，在OMIM数据库关联疾病为Rotor型双基因高胆红素血症，是由于SLCO1B1/SLCO1B3双基因突变引起。在分析SLCO1B3基因外显子序列时未发现任何可致病性变异，后经查阅文献发现有报道其5号内含子区域存在序列插入而引起外显子跳读，经针对性实验验证后证实了患者SLCO1B3基因确实存在该变异，符合SLCO1B1/SLCO1B3双基因突变，从而辅助临床进行确诊。
随着WES技术的广泛应用，我们一定会遇到一些无法通过单基因遗传病解释的患者或家系，双基因遗传模式也为临床诊断和科研提供了一个新的研究思路。
参考文献：
[1].Sch?fferAA.Digenicinheritanceinmedicalgenetics[J].Journalofmedicalgenetics,,50(10):-.
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[3].Http://dida.ibsquare.be/
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