综述亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病研
谢思远，王晓蓉，张立新，刘充德，王珍，杨智全，李稼
首都儿科研究所临床病理生理研究室（谢思远、李稼）；西宁，医院新生儿重症监护室（王晓蓉、张立新、刘充德、王珍、杨智全）
中国医药，年6月第12卷第6期，-页
摘要
新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）是导致新生儿死亡的重要原因，存活者往往留有不同程度的脑损害及神经系统发育障碍。HIE在发达国家发病率大约为（1～2）/，发展中国家的发病率更高，在存活的新生儿中可达75/。我国高原出生的新生儿，HIE的发病率及病死率居全国前列。亚低温治疗是人类目前已知的唯一安全且有效的神经保护治疗方法，国内外多个多中心随机试验均报道亚低温治疗能够安全有效地保护HIE患儿的大脑功能。最初的试验结果发表距今已有10余年，在发达国家亚低温已被列为HIE的常规治疗方法，而在我国远不及此，特别是在高原地区。本文主要阐述HIE的发病机制及高原地区的发病特点，亚低温治疗HIE的机制及其近10年在国际特别是国内的应用及存在的问题。
Researchprogressofmildhypothermiaintreatmentofneonatalhypoxic-ischemicencephalopathy
Neonatalhypoxicischemicencephalopathy（HIE）remainsamajorcauseofneonatalmorbidityandmortality.Survivorshavedifferentdegreesofbraindamageandneurodevelopmentalimpairment.TheincidenceofHIEinthedevelopedcountriesisabout(1-2)/innewborns;itcanbeupto75/,muchhigherinthedevelopingcountriesthanthatindevelopedcountries.TheincidenceandmortalityofHIEathighaltitudeareasarethehighestinChina.MildhypothermiahasbeenknownastheonlysafeandeffectivetreatmenttoreducebraininjuryinchildrenwithHIEinnumerousrandomizedtrialsinmanycountriesincludingChina;theinitialresultswerepublishedmorethan10yearsago.Sincethen,mildhypothermiahasbeenusedasaroutinetreatmentforHIEinthedevelopedcountries;butthisisnotthecaseinChina,particularlyathighaltitudeareas.ThisarticledescribedpathogenesisandclinicalfeaturesofHIEandmechanismsofmildhypothermiatherapy,withfocusonproblemsofmildhypothermiaapplicationinChinainthepast10years.
前言新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）是指围生期窒息引起的大脑缺氧、血流减少或暂停而导致的新生儿脑损伤，是导致儿童神经系统伤残的重要原因。HIE在发达国家发病率约为(1～2)/，早产儿的发病率可高达9/；发展中国家的发病率更高，在存活的新生儿中可达75/［1］。在我国高原地区，由于高原性缺氧，医疗及经济条件相对落后，新生儿HIE的发病率及病死率居全国前列。—年发表的2个国外多中心随机试验［2-3］和我国的临床多中心研究［4］结果均证明亚低温治疗能够安全有效地保护HIE患儿的大脑功能。亚低温使全身及大脑温度降至33～34℃并维持48～72h以降低能量代谢及氧消耗量，减低急性期脑损伤，改善远期神经发育。最初的试验结果发表距今已10年，亚低温治疗在发达国家已被列入HIE的常规治疗［5-8］。尽管我国与美国、英国几乎同时发表第1批有关亚低温治疗HIE的研究结果，但目前亚低温治疗在我国仅仅小范围应用于部分比较大的新生儿中心，而在高原地区甚至完全没有开展相关的治疗。
1新生儿HIE的发病机制及临床表现1.1新生儿HIE的发病机制年前，生物学家J.S.Haldane指出，缺氧缺血症不仅意味着身体机能的下降，而且能导致进行性甚至不可逆性的组织结构损伤。不同组织对缺氧的易感性不同，其中脑细胞最敏感，缺氧也可造成心脏、肝脏和肾脏等多个器官的功能损害。
新生儿HIE的发病机制主要与脑血流和氧运输的改变、脑组织生化代谢以及神经功能的改变有关。HIE的发病主要经历3个阶段，①原发性细胞损伤阶段（原发性能量衰竭期）：缺氧缺血是细胞损伤的原发阶段，脑血流和氧运输的减少启动了潜在有害的生化级联反应，导致细胞毒性水肿和细胞死亡。②窒息复苏期间能量恢复阶段（潜伏期）：窒息复苏后，脑氧合和灌注恢复，细胞内磷酸肌酸和三磷酸腺苷水平迅速地部分或完全恢复，细胞毒性水肿也在30～60min后暂时消退；然而，如无有效治疗，脑能量衰竭的过程在6～15h后可再次发生。③迟发性细胞损伤阶段（继发性能量衰竭期）：此阶段以细胞能量代谢的再次衰竭、细胞毒性水肿、兴奋毒性物质堆积和最终神经元死亡为标志。
由此可见，围生期缺氧缺血并不会立即引起神经细胞死亡，而是促发一系列生化级联反应，导致延迟发生的神经元损伤，因此对HIE的治疗主要针对继发性的脑损伤阶段［9］。
1.2新生儿HIE的临床表现新生儿HIE是由围生期窒息导致的大脑缺氧缺血性损害，临床出现以意识障碍、肌张力及原始反射改变、惊厥、脑水肿、颅内高压为主的神经系统表现。
磁共振成像（MRI）检查显示HIE患儿大脑最常见的损伤部位是基底神经节和丘脑，中重度基底节、丘脑病变及重度白质损伤与大脑瘫痪有关［10］。急性缺氧缺血后，沿中央沟及纵裂内侧的皮质损伤经常伴随出现基底神经节和丘脑的典型病变。影像学上出现内囊后肢异常信号强度与基底节、丘脑病变能很好地预测不良的运动功能发育结果。
脑电图通过背景活动和发作活动判断患儿的基本脑功能状态，能够客观地反映脑功能的变化。HIE患儿脑电图主要表现为睡眠-觉醒周期异常、成熟延迟、正常背景活动上的阵发性局灶性或多灶性放电、背景活动持续异常，包括电静息、低电压、爆发-抑制、弥漫性θ波、慢波等。HIE患儿脑电图的一个重要特征是可以有多种癫样放电。癫样放电通常在出生后第1天开始，可以是孤立的或者重复的，并且可以发展为癫持续状态。重度脑病患儿中，临床和脑电图癫发作可以是分开的，临床或者亚临床的癫发作不伴脑电图改变预示患儿结局不佳［11］。
1.3高原地区HIE的特点高原地区因为海拔高、气压低、空气氧含量低，同时医疗条件相对落后，产前保健及相关意识严重缺乏，新生儿HIE的发病率比平原高得多，新生儿窒息后缺氧的程度比平原地区更严重，而且能量代谢障碍、脑血流动力学改变等也更明显。
我们回顾了—年医院新生儿科患儿的病历资料，HIE发病率为20%，其中早产儿占25%，约30%的患儿入院时已超过出生后6h。医院新生儿科的HIE患儿1/3医院，2/3出生于医院并于出生后转至该院。由于高原地区教育和经济的落后，很多患儿出生后得不到及时有效的复苏，脑及其他重要脏器（心、肺、肾等）功能受损较严重。所有患儿中，64%有脑电图和MRI的重度损伤。所有患儿均显示严重的心脏、肝脏和肾脏功能损伤。
2亚低温脑保护的发展历史年，Bigelow用20℃的深低温成功施行了首例低温心脏手术［12］；年，Bigelow和McBirnie发现了在心脏手术中低温对大脑和心脏的有利影响；年Rosomoff和Gilbert证明了体温和颅内压以及大脑容量之间的直接关系。这些早期的研究证明低温能够降低大脑的氧耗、血流以及代谢率。年，低温被广泛用于头部和脊髓神经损伤以及心脏手术中。
最初深低温（＜30℃）被认为可以起到神经保护作用，然而深低温治疗除了在大脑缺血和头部损伤中的保护作用外，也能引起许多并发症，包括心律失常、感染等。—年，低温治疗由于其潜在的并发症，应用受到了限制。20世纪80年代，动物模型研究结果重新燃起了人们对此方面的兴趣，低温治疗被证明能改善心脏骤停后神经系统的发育结果并提高存活率［13］。年，美国和澳大利亚分别发表了亚低温（32～34℃）治疗心脏骤停复苏后患者的随机对照试验结果［14-15］，均证明亚低温治疗能改善心脏骤停复苏后患者的神经发育，并且降低病死率。
随着研究的深入，亚低温治疗的方法不断改进，其安全性、有效性得到进一步的提高，现已在成人外伤性颅脑损伤、脊髓损伤、出血和缺血性脑损伤、心脏骤停、肝性脑病及婴儿病毒性脑炎等多种急症的治疗中取得了不同程度的成功。
2.1亚低温治疗HIE的发展历史20世纪50年代，瑞典的Miller和Westin发现将体温迅速降至23～32℃能够降低新生儿的病死率和减少神经系统后遗症。但由于年Silverman报道低温可增加住院新生儿病死率，对低温的研究近乎趋于停止。20世纪80年代末，研究发现大脑温度下降2～3℃（亚低温）对缺血性脑损伤也有保护作用，且无深低温所致的各种并发症。20世纪末至21世纪初，亚低温治疗得到迅猛发展，从实验室动物模型走向临床试验研究阶段，从小规模试验走向大型临床随机对照多中心研究。年，亚低温治疗新生儿HIE的导向性研究首先由新西兰Gunn等［16］报道。此后，年Gluckman等［2］发表了CoolCap试验结果；Shankaran等［3］报道了NICHD试验结果；年我医院邵肖梅教授主持，包括全国13个省市16家医院的随机对照多中心研究试验的结果也被发表［4］；年英国Azzopardi等［17］主导了TOBY试验。以上研究结果均证实HIE发生后6h内开始头部或全身亚低温治疗72h，可以明显降低大脑瘫痪的发生率，改善2岁时的认知功能、运动功能和神经发育状况。
包括新西兰、英国、美国在内的25个新生儿中心的CoolCap试验第1次报道在新生儿缺氧缺血后脑损伤中应用亚低温治疗能提高治疗效果［2］，该试验数据表明，对于有轻中度脑电图改变的HIE患儿，选择性头部低温治疗能够安全有效地改善不伴有神经系统发育障碍患儿的生存率。在包括美国在内的15个新生儿中心的NICHD试验中［3］，18～22个月大时全身低温治疗组HIE患儿中重度残疾的发生率为44%，而对照组为62%；中重度大脑瘫痪的发生率分别为19%和30%；病死率分别为24%和37%［18］。我国的多中心临床研究［4］表明，选择性头部亚低温联合全身轻度低温治疗持续72h，可以明显降低新生儿HIE严重神经发育伤残率，尤其对于中度HIE患儿。TOBY试验［19］中大脑MRI检查结果显示，低温治疗可以减少HIE患儿基底节、丘脑、白质和内囊后肢的损伤。以上试验中，研究者们均没有发现直接与低温相关的异常损伤。
2.2亚低温治疗HIE的作用机制HIE是一个渐进过程，其发病机制中最关键的环节是二次能量衰竭的发生，而二次能量衰竭之间的“潜伏期”是神经保护措施被成功应用的最佳时期。这6～15h的潜伏期为临床干预提供了治疗时间窗，在此阶段进行亚低温治疗（33～34℃）具有较好的神经保护作用。亚低温治疗实施越早，其神经保护作用越佳［20］。治疗持续72h效果最佳，更长时间的低温持续时间（h），更低的治疗温度（32℃），或者这二者的结合均不能带来更好的治疗结果［21］。亚低温治疗HIE的机制主要有：①通过降低脑细胞的高能磷酸键和氧的消耗量而维持细胞的功能；动物实验发现［22］，体温每降低1℃，脑耗氧率可减少5%；②阻断或延迟继发性能量衰竭的时间［23］；③减少兴奋性氨基酸释放和氧自由基生成，改善全身脏器血流和脑氧合代谢［24］；④抑制细胞凋亡［25］；⑤减少细胞内钙超载等［26］。
2.3亚低温治疗HIE的争议亚低温治疗能够减轻HIE患儿的大脑损伤并且改善其短期和长期结局，其中以中度HIE患儿治疗效果最佳。但是亚低温治疗后，40%甚至更多的患儿仍然不能避免死亡或中重度的远期残障［27］。而且目前的患者录入标准可能会使很多患儿得不到治疗机会。
至今普遍认为，对于出生6h后的HIE患儿，亚低温治疗不良反应导致的弊端可能会抵消它的神经保护功能，只有大于35孕周且体质量不低于g的患儿才考虑进行亚低温治疗［28］。最近，Gancia和Pomero［29］提出，应该重新定义录入标准以使更多的患儿受益，包括出生6h之后的患儿及早产儿。在高原地区，交通不便导致很多患儿入院时已超过6h的最佳治疗时机，这类患儿也不应该失去治疗机会。Laura等［30］对34孕周的HIE早产儿实施全身亚低温治疗并随访至18月龄时未发现异常，提示亚低温治疗晚期早产儿脑损伤是安全的。现有的资料还不足以支持对早产儿HIE进行亚低温治疗，必须进一步评估其安全性和有效性。
3亚低温治疗HIE的实施现状10年前，亚低温治疗的积极成果自美国、英国、新西兰和我国的大型多中心随机试验报道［2-4］。然而亚低温治疗的推广应用程度在我国和发达国家却截然不同。
3.1国际上亚低温治疗HIE的实施现状亚低温治疗新生儿HIE的积极成果发表后不久，欧洲、美国将其列为HIE的常规治疗方法。
在英国，年28%的医学中心应用该治疗方法［31］。年，低温治疗被英国国家健康和临床医学协会认可，并且已经在发达国家成为新生儿脑病的常规治疗方案［5］。年，英国TOBY试验—年间的数据显示了在英国适当实施亚低温治疗对患者和英国的卫生经济有明显好处［32］。研究期间，疑似有临床或脑电图惊厥征象的患儿比例逐步下降，从出生后24h内的62%降至出生后第4天的13%；脑病评分逐步上升；病死率从年的22%降至年的15%。年，荷兰的全部10个新生儿重症监护病房将低温治疗作为新生儿围生期窒息的标准治疗方法［6］。
年10月，国际复苏联络委员会和美国心脏协会将亚低温作为新生儿HIE的常规治疗方法［7］，同年美国儿科学会也将亚低温治疗作为新生儿窒息复苏后的常规治疗方法［8］。在全世界发达国家，亚低温已经成为新生儿围生期窒息的常规治疗方案。
在发展中国家如巴西，年圣保罗的新生儿科中心开始将亚低温作为HIE的常规治疗方法，年该中心回顾并发表了—年亚低温治疗新生儿HIE的治疗结果，没有发现任何与低温直接有关的不良反应和并发症［33］。
3.2我国亚低温治疗HIE的实施现状年，邵肖梅等的研究结果表明，亚低温治疗的近例重度HIE患儿当中，病死率降低了8%～10%，脑瘫或智力低下的发生率降低了22%～27%，存活者中无后遗症的比例提高了29%～33%［4］。医院报道了亚低温治疗HIE的临床试验，均有显著效果［34-35］。
由此可见，我国关于亚低温治疗HIE的研究进展与世界发达国家同步，但是，目医院，亚低温还没有被列为常规的治疗手段。尤其是在高原地区，目前仍没有任何关于亚低温应用于高原HIE患儿的报道。青海省是包括汉、藏、回、土族等多个民族的多民族聚集地，由于语言和文化的差异，很多患儿家长甚至当地的医务工作者都从未了解和接触过亚低温这一治疗方案，目前西宁地区的新生儿中心治疗新生儿HIE仍仅限于常规的药物治疗。
综上所述，围生期窒息后HIE仍然是导致新生儿死亡和远期神经系统发育障碍的主要因素，其发病机制复杂，常导致新生儿死亡，存活者往往留有不同程度的脑损害。亚低温治疗减低急性期脑损伤，改善远期神经发育，已被多个大型临床试验证明是唯一安全且有效的脑保护方法，在发达国家亚低温已被列为HIE的常规治疗方法。亚低温治疗HIE的实施在我国亟不可待。此外，我国高原地区新生儿HIE的发病率比平原地区高得多，新生儿窒息后缺氧的程度也更严重，因此高原地区患儿更亟需开展亚低温治疗。
参考文献略
来源：中国医药杂志，版权归原作者所有。
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