甲醇中毒性脑病
医院重症医学科尤荣开
甲醇（methanol）亦称木醇、木精，是无色透明、略有酒精气味的液体，易挥发，其相对分子质量为32，易与水、乙醇、酮、酯和卤代烃混溶。可经呼吸道、消化道和皮肤吸收。国内以消化道吸收中毒为多见。它在体内的氧化较乙醇缓慢，排出半减期较长，故有明显的蓄积作用。甲醇作用于神经系统，具有明显的麻醉作用，可引起脑水肿，而后出现一系列脑部临床表现，称为甲醇中毒性脑病（Methanolpoisoningencephalopathy，MPE）。
口服摄入的甲醇在胃肠道吸收迅速，血清甲醇浓度约在30～60min后即达高峰。甲醇吸收后随血液迅速分布于机体各组织中，含量与该组织的含水量成正比。人摄入的甲醇主要经肝脏代谢，其余部分可经胃肠、肺或肾脏排出体外。甲醇在肝内醇脱氢酶（alcoholdehydrogenase，ADH）的作用下转变为甲醛，甲醛很快在醛脱氢酶作用下代谢为甲酸，甲酸与人体内四氢叶酸在10-甲酰四氢叶酸合成酶催化下生成10-甲酰四氢叶酸，之后经10-甲酰四氢叶酸脱氢酶代谢为二氧化碳和水。
未被氧化的甲醇，主要经肺呼吸排出（约为进入量的14%），也可经肾（约为进入量的30%）排出，尚有小部分可由胃肠道缓慢排出。
中毒机理迄今尚未完全阐明，但一般认为是由于甲醇本身和（或）其代谢产物甲醛、甲酸的毒性所致。其中毒机理主要为甲醇的氧化产物新生态甲醛或甲酸盐与细胞内的蛋白质相结合所致。对机体的危害主要有：
①对中枢神经系统有明显的麻醉作用。由于神经组织酸中毒，造成中枢神经细胞和髓鞘缺氧、钠钾泵衰竭而受到损害。其麻醉作用虽较乙醇为弱，但由于它氧化代谢缓慢，蓄积性强，故毒害作用远较乙醇为大；其麻醉浓度与致死浓度较为接近，故危险性也较大。
②对视神经及视网膜有特殊的选择作用。眼组织含水量高，故中毒后甲醇含量也很高，经醇脱氢酶氧化而生成的甲醛，毒性较甲醇大约33倍，它作用于视网膜上的糖原酵解酶，使细胞线粒体受损伤，细胞色素氧化酶被抑制，从而抑制视网膜的氧化磷酸化过程，使膜内不能生成ATP，致使细胞发生退行性变，招致视网膜及视神经病变，最终导致视神经萎缩。此外，甲醇代谢所形成的甲酸，比甲醇毒性约大6倍，它可抑制某些氧化酶，并引起酸中毒；甲酸盐尚可致神经轴浆流障碍，也是使视网膜病变加剧的因素。
③代谢性酸中毒。甲酸代谢半衰期约为20h，因此代谢缓慢造成了血中甲酸大量累积，从而导致代谢性酸中毒发生。而病程后期的代谢性酸中毒主要是由于甲酸抑制线粒体细胞色素氧化酶的活性致使组织缺氧、乳酸堆积而引起。急性甲醇中毒患者体内的甲酸、甲酸盐及乳酸堆积造成了阴离子间隙增高的代谢性酸中毒，轻度代谢性酸中毒患者可无明显临床表现，仅出现二氧化碳结合力降低等，重者则可能出现呼吸困难甚至死于呼吸麻痹。
人口服致死量为30ml，5～lOml可引起严重中毒，15ml以上可致失明。人在甲醇蒸气浓度达39～65g／m3的空气中接触30～60分钟可以发生中毒。
近年来的实验研究和临床病理观察证实，甲醇中毒的原发性眼部损伤部位是在视神经，而不是以前认为的在视网膜神经节细胞，并主要是后极部视乳头以及筛板后区的神经纤维受损。
大体解剖：人体尸检材料可见脑水肿，脑疝形成，双侧豆状核出血、软化灶形成，有时豆状核区的出血可溃入侧脑室，脑干可有继发性出血。
镜检：见大脑皮质区、海马回和基底神经节的神经细胞呈急性缺血性改变，髓质区可见髓鞘呈广泛性破坏、仅皮质下髓鞘结构仍保存。髓质中心部位处轴索呈串珠状改变，但未断裂，毛细血管壁内皮增生。其余实质器官亦可见到非特异性的病理改变。
急性甲醇中毒后主要受损靶器官是中枢神经系统、视神经及视网膜。
1．接触史甲醇、吸入甲醇蒸气、误服甲醇或饮入大量含甲醇的酒类史。
2．临床表现
⑴潜伏期：吸入中毒潜伏期一般为1～72小时，也有96小时的；口服中毒多为8～36小时；如同时摄入乙醇，潜伏期较长些。
⑵吸入中毒有眼和呼吸道粘膜刺激症状。
⑶神经系统症状：患者常有头晕、头痛、眩晕、乏力、步态蹒跚、失眠，表情淡漠，意识混浊等。重者出现意识朦胧、昏迷及癫痫样抽搐等。严重口服中毒者可有锥体外系损害的症状或帕金森综合征。少数病例出现精神症状如多疑、恐惧、狂躁、幻觉、忧郁等。
⑷眼部症状：最初表现眼前黑影、闪光感、视物模糊、眼球疼痛、畏光、复视等。严重者视力急剧下降，可造成持久性双目失明。检查可见瞳孔扩大或缩小，对光反应迟钝或消失，视乳头水肿，周围视网膜充血、出血、水肿，晚期有视神经萎缩等。
⑸酸中毒：二氧化碳结合力降低，严重者出现紫绀、呼吸深而快呈Kussmaul呼吸。
⑹消化系统及其他症状：患者有恶心、呕吐、上腹痛等；可并发肝脏损害：肝区疼痛、食欲下降、肝脏肿大、肝功能异常，少数可出现黄疸。口服中毒者可并发急性胰腺炎。少数病例伴有心动过速、心肌炎、S-T段和T波改变，急性肾功能衰竭等。
⑺其他症状部分病人可有口渴、咽喉干痛、上腹部阵发性疼痛等。
根据临床表现甲醇中毒性脑病可分轻、中、重三度。
1．轻度中毒有头痛、头晕、酒醉状、兴奋、失眠、轻度共济失调、眼球疼痛、视物模糊等。一般在数日后即可恢复。
2．中度中毒神经系统症状较严重，对周围事物淡漠，并出现呕吐、呃逆、腹痛等消化系统症状。数小时到2—3d后可出现视力障碍、复视，眼前出现闪光及雾感，视力剧减，甚至视觉消失，有时可突然失明，此时瞳孔散大，对光反射消失，眼底检查可见视神经乳头充血，视网膜水肿，这是眼底最早的改变。视野典型的早期改变是致密的旁中心暗点或中心暗点。周边视野缩小多见于晚期。
3．重度中毒剧烈头痛、眩晕、意识蒙陇、惊厥，且同时有恶心、呕吐、冷汗或出现酸中毒，有幻觉、幻视、双目失明，可很快进入休克、谵妄或昏迷，最后发生呼吸麻痹。
国外严重的甲醇中毒实验室检查一般包括：血液甲醇、乙醇和甲酸的测定；血气分析；电解质及阴离子和渗透压差；血清淀粉酶；血、尿常规；心、脑、肝、肾功能检查等。
1．甲醇、乙醇和甲酸测定
⑴血液甲醇、乙醇和甲酸测定：发达国家已列入必检项目，并强调要在治疗前后多次测定，有助于明确诊断和指导治疗。正常人血液中有微量甲醇，其量小于0.mmol/L，如果血液甲醇浓度小于6.24mmol/L时，一般不出现明显的中毒症状，大于此浓度时，可出现中枢神经系统症状。当大于31.2mmol/L时，可出现眼部症状，一般中毒致死血浓度为46.8～62.4mmol/L之间。由于受釆血时间、个体差异以及是否同时摄入乙醇等因素的影响，上述的剂量-效应关系仅供参考，且血中甲醇浓度不能作为判断预后的指标，个别人血液甲醇浓度达85.2mmol/L时仍无明显中毒症状。血液甲酸的浓度大于4.34mmol/L时，多数患者会出现眼部损害，以及代谢性酸中毒。
⑵尿中甲醇和甲酸的测定：主要用于接触甲醇工人的生物监测，也可作为中毒诊断的参考指标。
2．动脉血气分析很多学者认为，中毒的临床表现和病死率与代谢性酸中毒程度相关。在有条件的地方，最好应测定动脉血的pH和血气分析；血清中碳酸氢盐＜18mmol／L时，血液甲酸大多＞15.6mmol／L。
3．脑部影像学检查头颅CT和MRl已成为诊断急性甲醇中毒性脑病的重要手段，特别是对散发病例有较大的帮助，在一定程度上可帮助判病情和预后。
图9-11-1甲醇中毒性脑病头颅影像学改变
⑴CT表现：CT检查额顶叶白质、外囊-壳核有低密度改变，表现为长椭圆形，形态呈对称的肾形，其长轴与壳核外侧缘一致，呈“八”字征（图9-11-1-①）。壳核出血（图9-11-1-②）。额、顶叶皮层下白质密度减低，表现为双侧对称性多发低密度灶，CT值为20～26HU，边缘模糊，脑白质弥漫性密度减低，灰白质分界不清。额叶扣带回、岛叶皮质轻度密度减低。
⑵MRI表现：CT检查有改变者MR检查均有改变，病灶更加明确，形态、大小与CT检查一致，其中外囊-壳核病灶表现为T1WI高信号（图9-11-1-③）。苍白球亦有受累，表现为长T1、长T2异常信号，其余表现为等或稍低信号；T2WI均表现为高信号（图9-11-1-④）。额、顶叶皮层下白质可见对称性大片状长T1、长T2异常信号，以双侧额上、中回显著（图9-11-1-⑤），其次顶叶、枕叶白质。额叶扣带回、岛叶皮质稍长T1、稍长T2异常信号。MRI显著改变为双侧颞叶海马对称性长T1、长T2异常信号。红核、黑质边缘模糊。
有甲醇吸入史，误服甲醇或含有甲醇的毒酒史。结合上述临床表现及辅助检查。
注意与下列疾病相鉴别：急性乙二醇中毒、急性氯甲烷中毒、霍乱、肉毒中毒、糖尿病酮症酸中毒、胰腺炎、脑膜炎、脑肿瘤和蛛网膜下腔出血等。在甲醇中毒的早期，易误诊为上感、神经衰弱或急性肠胃炎等。解救治疗必须及时，强调在高度怀疑甲醇中毒时，即使实验室结果尚未报告，也应立即进行抢救。
临床上急性甲醇中毒性脑病的治疗除常规中毒措施外，主要应用血液净化（bloodpurification，BP）清除毒物、使用解毒剂乙醇或甲吡唑解毒。主要治疗措施包括以下几个方面。
1．一般治疗患者应迅速脱离现场，除去被污染的衣服，防止毒物继续吸收。口服中毒者应及时用1%～3%碳酸氢钠或温水、肥皂水洗胃；口服硫酸钠15g导泻。吸入性中毒应脱离有毒环境，吸氧。
2．血液净化血液净化在急性甲醇中毒的治疗中起着十分重要的作用，它不仅能够及时有效地清除患者体内的毒物甲醇和甲酸，还能纠正代谢性酸中毒及电解质紊乱
。年12月云南省元江县发生人的群体性假酒中毒事件后，医院对达到住院标准的44名假酒中毒者及时给予早期血液净化治疗，并追踪随访以观察疗效，其中43例疗效满意，仅1例患者遗留轻度视觉障碍。虽然44例中毒者服假酒量、临床症状和各项检查表现不一，仅有6例患者完全达到血液净化指征，但是考虑到甲醇在体内代谢及视神经的损害状况，故对全部住院的中毒患者进行了早期而充分的血液净化治疗，迅速廓清阻断体内甲醇及其代谢产物，改善中毒后的临床症状，取得了满意的疗效。
血液净化治疗的指征：出现下列情况之一，①严重代谢性酸中毒（动脉血气pH＜7．25～7．30）；②出现视力、眼底和精神异常；③积极支持治疗病情仍然继续恶化；④肾功能衰竭；⑤以常规治疗无法纠正的电解质紊乱；⑥血液甲醇浓度15.6mmol／L（50mg／d1）或甲酸＞4.34mmol／L。当血甲醇＜7.8mmol／L（25mg／d1）时，可停止透析。
Hantson等指出早期采用血液净化能有效减少患者的致残率和致死率。而史晶等也主张只要临床上出现代谢性酸中毒或视乳头、视网膜水肿，或者神经系统症状较重，即便患者的血清甲醇浓度不高，也应早期进行血液净化，否则将会使大部分患者失去最佳的救治机会。童宗武等认为一旦确诊急性甲醇中毒应尽早予以血液净化，因甲醇分子质量较小，易溶于水，故血液净化选择方式为血液透析和血液滤过为妥，且首次净化时间应当充分，不低于4h，同时血液净化起始阶段应追加碳酸氢钠静滴，这样有利于尽早纠正酸中毒，从而缩短毒物在体内的作用时间，更好地救治患者。由此可见给予患者早期充分的血液净化治疗对于患者的存活及预后十分有利。但此方式必须依赖血液净化设备，需专科医师和护士，且中毒者个体差异至临床表现不一，而血甲醇浓度测定也受到设备和时间的一定限制，对急救有一定制约。
3．解毒剂
⑴乙醇：国外已普遍应用，尤以静滴疗效可靠。一般将乙醇溶于5％葡萄糖中，配成10％浓度静滴。为抑制甲醇的代谢，血液中乙醇浓度宜维持在21.7～32.6mmol／L。在使用中，应检测乙醇浓度。乙醇治疗的指征为：①血液甲醇＞6.42mmol／L；②口服甲醇量＞0.4mL／kg体重；③酸中毒；④考虑需血液透析者。血液甲醇降至6.24mmol／L以下，可终止乙醇治疗。
乙醇是传统的解毒药，其作用机制是通过与患者体内的甲醇竞争结合ADH，从而阻止甲醇经ADH代谢为甲酸，由此达到解毒的目的。但在临床上应用乙醇治疗急性甲醇中毒有着诸多的缺点。
首先，要通过乙醇与甲醇竞争结合ADH来有效抑制甲醇代谢，通常需要使用大剂量乙醇液体以使血清乙醇浓度维持在22mmol／L（mg／d1）以上或者其摩尔浓度为血清甲醇浓度的25％，这在临床救治中极为不便，表9-11-l是Barceloux等推荐的乙醇用法。
其次，由于乙醇的药代动力学特性不稳定，而且不同患者体内的乙醇代谢能力不同，所以要维持足量有效的血清乙醇浓度较难。临床治疗需使血清乙醇至少维持约22～33mmol／L（～mg／d1）的有效浓度，若血清乙醇浓度低于22mmol／L（mg／d1）时，将达不到理想治疗效果，因此治疗过程中不但要频繁地监测血清乙醇浓度，并且要不断地调整乙醇剂量和滴注速度，这无疑使治疗变得冗繁而困难。
此外，有效治疗剂量的乙醇将会引起患者中枢神经系统受到不同程度的抑制，临床也证实使用乙醇治疗有诸多的不良反应。如肝损伤、胃炎、胰腺炎、静脉炎、低血糖症等。所以运用乙醇治疗急性甲醇中毒存在风险。由于儿童患者对于乙醇引起的低血糖反应极敏感，因此风险更高，治疗过程中还需频繁监测儿童患者的血糖浓度。
综上所述，运用乙醇治疗甲醇中毒，不仅治疗过程繁杂，而且乙醇不良反应多，因此国外学者推荐使用安全有效且不良反应少的4-甲基吡唑，儿童患者的使用剂量与成人患者相同。
⑵甲吡唑（fomepizole）：甲吡唑亦称4-甲基吡唑（4-methylpyrazole），年美国食品和药物管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准了甲吡唑（药品名为antizol，生产商为OrphanMedical公司）用于治疗成人乙二醇中毒；年FDA又把甲醇中毒增补为甲吡唑的适应症。现今在欧美许多国家，甲吡唑作为治疗急性甲醇中毒的一线药物被广泛使用。作为ADH的竞争性抑制剂，甲吡唑与ADH的亲和力比起乙醇要高出倍以上。其作用机制是通过抑制ADH从而阻止甲醇的代谢，由于ADH被抑制，所以半衰期延长了的甲醇未经代谢即随尿液排出体外。甲吡唑的表观分布容积为0.6～1.0L／kg，血浆蛋白结合率低，所以它容易被血液净化清除。甲吡唑吸收入血后主要经肝代谢后通过肾排泄。甲吡唑经肝脏主要代谢为4-羧基吡唑，治疗剂量中约有80％～85％的甲吡唑由此路径代谢。其他经肝代谢的产物有4-羟基甲基吡唑、4-羧基吡唑和4-羟基甲基吡唑的葡萄糖酸结合物。Barceloux等在健康志愿者试验中发现仅有治疗剂量1％～3．5％的甲吡唑未经肝代谢即由肾脏排出。
临床使用甲吡唑治疗急性甲醇中毒比乙醇更方便、更有效、更安全。①使用甲吡唑不需要大剂量给药，这与传统使用大剂量乙醇给药治疗截然不同；②临床治疗的常规使用剂量均能使血浆甲吡唑达到约10μmol／L的有效治疗浓度；③尽管有报道和临床试验显示极少数患者在使用甲吡唑治疗时可能出现轻微头痛、恶心眩晕、发热呕吐、腹痛腹泻、心动过速、一过性出疹、一过性肝脏转氨酶升高以及轻度暂时性嗜红细胞增多症等等表现，但实际上并不清楚这些表现究竟是来自甲吡唑的不良反应还是患者的中毒反应。虽然应用甲吡唑时最常见的副作用是注射部位发热，但总体上患者对于治疗剂量甲吡唑的耐受性很好，基本不需要因为以上偶发的反应而立即停止治疗，除非患者处于妊娠期或对吡唑类制剂过敏。
甲吡唑治疗急性甲醇中毒的临床应用指征：血清甲醇浓度≥6.2mmol／L（20mg／d1）或最近有中毒量甲醇摄入史并且渗透压＞10mOsm／L或强烈怀疑为甲醇中毒，并且至少具备以下2个条件：①动脉血pH＜7.3；②血清碳酸氢盐浓度＜20mmol／L；③渗透压＞10mOsm／L。
临床使用：甲吡唑静脉给药是先将甲吡唑用ml的0.9％NaCl溶液或5％葡萄糖溶液稀释，静脉滴注，持续约30min，目的是避免静脉刺激。推荐使用甲吡唑治疗的首次负荷剂量为15mg／kg，之后每12h给药10mg／kg一次，共4次。其后将剂量增加为15mg／kg，同样每12h给药一次，直至血清甲醇浓度降到致毒浓度以下。然而目前临床上是否需要在治疗48h后将甲吡唑的剂量提高为l5mg／㎏仍存在争议。Barceloux等指出由于治疗中4次重复剂量的甲吡唑可能诱导细胞色素P加速甲吡唑的体内代谢，因此他们建议在使用甲吡唑治疗48h后增加甲吡唑的剂量以补偿其代谢的加速；而Bestic等报道目前尚未能证实上述甲吡唑的加速代谢是经过诱导细胞色素P的途径造成的，所以建议在治疗48h后不增加甲吡唑的治疗剂量。
如今甲吡唑在美国已经成为一线用药，虽然其治疗费用较高，但这并不影响它的使用率。Bronstein等报道了年美国使用甲吡唑治疗了例甲醇中毒患者，而使用乙醇治疗的病例仅为例，由此可见使用甲吡唑治疗甲醇中毒具有很好的应用前景。而Dart等也推荐将甲吡唑作为治疗甲醇中毒的首选解毒药。国外学者在临床上已证实甲吡唑具有易于给药、安全性好、不良反应少等优点，但甲吡唑尚未在国内上市。
目前市面上虽然尚无甲吡唑的口服制剂，但临床研究证实其静脉制剂可用来口服。Mēgarbane等指出虽然通常使用甲吡唑治疗甲醇中毒都是通过静脉给药，但是口服几乎能被完全吸收并且起效也快。Marraffa等在健康志愿者试验中研究发现，通过口服或静脉给药，2种给药途径的药代动力学参数相近，因此口服与静脉给药的治疗剂量基本相同。尽管Mēgarbane等报道早期单独运用甲吡唑成功治愈了血清甲醇浓度高达45.6mol／L（mg／d1）的患者，但若患者早期未能及时使用甲吡唑治疗，并且体内已经有大量的甲酸蓄积伴随严重的代谢性酸中毒或急性肾功能衰竭等情况，则需联合BP清除体内甲醇和甲酸，纠正代谢性酸中毒和电解质紊乱以达到理想的治疗效果。
⑶甲吡唑联合血液净化治疗：Kraut和Kurtz指出在临床上联合应用甲吡唑和血液净化对于大多数甲醇中毒患者的治疗是合理且安全有效的，这不仅能够减少致残率和致死率，还能缩短患者的住院时间。而Mēgarbane等也认为即使是需要血液净化清除甲醇或在入院后数小时存在电解质紊乱需采用血液净化治疗的情况时，也应联合应用甲吡唑。由于甲吡唑容易被血液净化清除，因此有的学者建议在血液净化期间使用甲吡唑需要做出调整：首次负荷剂量仍为15mg／kg，6h后每4h给药10mg／kg一次。也有学者则建议在整个血液净化期间，使用甲毗唑自首次负荷剂量15mg／kg后每小时均给予患者静脉注射甲吡唑1．5mg／L，其认为持续少量给药可能要比缩短给药时间间隔更合适，这种疗法既简单又能使血浆甲吡唑浓度维持在10μmol／L以上的有效治疗浓度。联合治疗需持续至血清甲醇浓度＜5.0mmol／L（16mg／d1），而且尽可能达到血pH＞7.3的浓度。
综上所述，甲吡唑能阻止甲醇代谢为甲酸，血液净化能有效清除患者体内的甲醇和甲酸，维持电解质平衡，改善酸中毒，因此两者联合运用将十分有利于达到理想的治疗效果。
⑷叶酸类：加速甲酸氧化为二氧化碳和水。用法为50mg叶酸，静脉注射，1次／4h，连用几天。
⑸异搏定（钙通道阻滞剂）：对代谢性酸中毒及病死率虽无明显影响，但对甲醇所致的眼底损伤有明显的保护作用。因此，严重中毒时，早期应用钙通道阻滞剂是有益的。
4．纠正酸中毒早期应用碱性药物有肯定的疗效。可用5%碳酸氢钠静滴，用量可根据血CO2CP或血气分析结果调整。
5．眼科治疗不论患者视力如何，急性期均宜避免光线刺激，双眼应用纱布覆盖保护。皮质激素可减轻脑水肿和视神经损害，可用地塞米松10～20mg或氢化可的松～mg静滴，每日1次。
6．对症支持疗法积极防治脑水肿，以降低颅内压。给予高蛋白、高碳水化合物饮食。应用大剂量维生素及促进神经系统恢复的药物。密切观察呼吸、循环功能，保持呼吸道通畅，注意水、电解质平衡。
近年我国假酒所致的急性甲醇中毒事件时有发生，这对患者和社会造成了极大危害。减少此类事件的发生、降低假酒中毒的危害，不仅需要有关部门加强对酒类安全的监督，同时还要求广大医务工作者应根据病情的不同采取及时有效的治疗措施来挽救患者的生命。虽然国内目前仍在应用乙醇作为解毒药，但因其诸多的缺点，已经不能满足治疗的需求。BP对于清除患者体内的毒物具有决定性的作用，而乙醇的替代药甲吡唑能有效阻止甲醇的代谢，所以联合应用十分有必要。目前甲吡唑尚未在国内上市，倘若它能被广泛用于国内的临床治疗，相信这必将翻开我国急性甲醇中毒性脑病治疗的新篇章。
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