Toxicmetabolicence

急性中毒性代谢性脑病(toxic-metabolicencephalopathy,TME)包括谵妄和急性精神错乱状态，是急性全脑功能障碍疾病，无原发结构性脑疾病。TME常见于危重病患者中。意识模糊的临床定义是无法维持连贯的思维或动作。谵妄是一种意识模糊状态(也称精神错乱状态)，并伴有自主神经系统交感神经过度活跃，导致出现震颤、心动过速、发汗和瞳孔散大体征。很可能对TME认识不足和治疗不足，尤其是患者发生TME并需要机械通气时。TME通常是全身性疾病的后果，其原因多种多样。大多数TME是可逆的，所以迅速识别和治疗非常重要。某些代谢性脑病，包括持续低血糖和维生素B1缺乏(Wernicke脑病)引起的代谢性脑病，若不治疗，可能会引起永久的结构性脑损害。在疑似TME的患者中，必须排除酒精戒断综合征。

具体病因

脓毒性脑病脓毒性脑病是急性TME的最常见原因，其存在和严重程度与死亡率增加相关。脓毒性脑病的病理生理学是多因素的。下述所有情况都可能发挥着一定作用：微循环异常、血脑屏障通透性改变、炎症细胞因子释放、单胺类神经递质减少以及假性神经递质羟苯乙醇胺浓度增加。众所周知，脓毒症中继发于原位血栓形成的缺血会发生在其他器官，也可能影响脑部并可在MRI中显示。为排除脑膜炎而进行的腰椎穿刺，结果可能完全正常或显示出蛋白浓度升高。脑电图通常显示弥漫性慢波；随着脑病恶化，可能出现三相波，重度病例可能出现爆发-抑制模式。多达70%的患者会出现由共存的危重病性多发性神经病引起的弥漫性肌无力。

肝性脑病目前识别到两种形式的肝性脑病：在肝衰竭急性发病的患者中，可见伴有明显脑水肿的急性肝性脑病。在慢性肝脏疾病和血液门体静脉分流的患者中，可见慢性肝性脑病。肝性脑病的病理生理学是由多因素参与的，涉及氨浓度增加、假性神经递质、内源性苯二氮卓样物质、脂肪酸代谢异常、自由基损害、脑水肿和硫醇增加。脑水肿可见于80%的急性肝性脑病患者，是由细胞毒性水肿和血脑屏障通透性增加两种机制引起。慢性肝性脑病常见的诱发因素包括摄入高蛋白、胃肠道出血、使用利尿剂、使用苯二氮卓类或阿片类药物、饮酒、感染、血容量不足和基础肝脏疾病加重。肝性脑病的临床表现随其严重程度而变化。初始表现细微，可能包括易激惹、睡眠-觉醒周期颠倒、反应简短、情感淡漠和餐后意识模糊。慢性肝性脑病的表现往往会波动，其间有缓解期。在急性肝性脑病中，肝脏急性损伤后可呈现出暴发性、进展性病程。典型情况为：先是激越性精神错乱状态(称为1期和2期)，然后昏睡并保持觉醒(3期)，最后昏迷(4期)。通常伴过度通气和过热。神经系统检查可能发现定向障碍、注意力不集中、视觉空间任务执行困难、皮质盲、扑翼样震颤、张力违拗、震颤和额叶释放征，但保留有瞳孔对光反应。然而，如果患者昏迷，可能出现假性定位体征，如轻偏瘫、眼球浮动、非共轭的眼球运动、眼球向下强直偏斜，提示有局灶性或结构性病变。在深度昏迷时，可能出现去大脑姿势和濒死呼吸。诊断肝性脑病主要是依据临床情况。通常发现动脉血氨浓度升高，但氨浓度正常并不能排除肝性脑病。脑脊液谷氨酰胺测定是一项非常敏感的检查，但由于凝血障碍，通常禁忌腰椎穿刺。肝功能检查异常、凝血参数异常、白蛋白浓度降低、轻度呼吸性碱中毒和轻度低氧血症很常见。应进行非增强头部CT以排除颅内出血，尤其是患者有凝血障碍时。急性肝性脑病患者的脑水肿通常很明显。在肝性脑病时，脑电图总是异常，通常伴背景节律弥漫性减慢和混乱。三相波在肝性脑病中常见，但也可见于其他种类的TME。肝性脑病的治疗始于对凝血参数、电解质紊乱、容量不足、低氧血症的纠正，以及识别和治疗潜在感染性诱因。

尿毒症脑病TME是肾衰竭晚期的征象。虽然脑病的发生和严重程度一般与氮质血症的严重程度平行，但不同个体间也存在很大的差异。例如，脑病通常在其他方面健康的年轻患者中发生较晚，而在老年患者或具有潜在CNS疾病的患者中发生较早。在开始透析后，脑病也可以是透析失衡综合征的一部分。尚未明确识别出引起尿毒症脑病的可透析毒素。在尿毒症的动物模型中，输注甲状旁腺素使尿毒症脑病的临床表现和脑电图表现再现。脑氨基酸代谢也可能受损，引起兴奋性与抑制性神经递质失衡，或导致假性神经递质积聚，如甲基胍和“中分子”。尿毒症脑病的早期临床特征包括嗜睡、易激惹、定向障碍、幻觉和言语杂乱。昏迷不常见，但可发生于急性肾衰竭患者中。大多数尿毒症患者具有轻度弥漫性肌无力，并显示有运动不稳定。震颤、肌阵挛和扑翼样震颤较常见，往往随精神状态而变化，并且可能出现手足搐搦在少数情况下，可能发生局灶性体征，如轻偏瘫或反射不对称。此类局灶性体征通常是短暂性的，从一侧交替至另一侧，并随血液透析而消退。可能发生全面性癫痫发作，尤其当尿毒症为急性时，并且可观察到肌阵挛、精神病和昏迷。在尿毒症中，脑电图可反映脑病的严重程度。最常见的脑电图发现是慢波很突出。间歇性额叶节律性θ波活动和阵发性双侧高电压δ波也很常见，三相波可能发生于额叶区域。多达14%的病例可能出现癫痫样活动。可能需要进行神经影像学检查以排除硬膜下血肿。尽管急性尿毒症脑病能随透析而好转，但是通常需1-2日的滞后期精神状态才改善。慢性肾衰竭患者可能即使在透析后仍持续存在轻微认知困难。如果患者在透析后仍无实质性改善，则应注意检查是否有其他可能导致脑病的病因。大多数透析失衡综合征病例，神经功能恢复快速而完全。

低钠血症是TME的常见原因，最常由抗利尿激素分泌不当综合征(syndromeofinappropriatesecretionofantidiuretichormone,SIADH)或有效循环血容量降低引起。临床表现取决于低钠血症的严重程度和发生速度。低钠血症若在不到12-24小时内发生并且血钠浓度低于mEq/L，则一般会引起更严重的症状。常见表现有意识模糊、定向障碍、激越、谵妄、嗜睡、肌痉挛和全身无力。随着低钠血症进展，患者会出现意识水平降低和全面强直-阵挛性癫痫发作。低钠血症的治疗取决于临床症状和推定的病因。在无症状患者中，为避免发生渗透性脱髓鞘，应注意不要过快纠正低钠血症或使钠浓度过高。

高钠血症的原因包括：不显性失水增加、渴感减少或能获得的水减少、输注大量生理盐水或碳酸氢盐、尿崩症。高钠血症中的神经系统症状是由高渗状态引起脑渗透性脱水所致。如果高渗透压缓慢发生且持续数小时或数日，则脑细胞通过产生新的细胞内溶质(即自生性渗透压分子或自生性渗透物)来维持细胞体积。血渗透压超过mOsm/kg前大多数患者仍能维持警觉，血渗透压若再升高，患者会发生嗜睡、意识模糊，偶尔出现癫痫发作。其他罕见的神经系统并发症包括颅内出血和静脉窦血栓形成。钠水平超过mEq/L的患者，死亡率可能超过70%，但死亡常由基础疾病所致。治疗取决于高钠血症的基础病因。根据患者的容量状态和神经系统情况决定纠正的紧迫性。推荐的纠正速度为1-2mEq/(L·h)；更快的纠正速度可能引起致命性脑水肿。

其他电解质异常可引起脑病的其他电解质异常包括低钙血症、高钙血症、低镁血症和低磷血症。高钙血症表现为嗜睡(可进展为昏迷)，并容易逆转。低钙血症和低镁血症通常同时存在，表现为肌无力、行为改变、幻觉、癫痫发作和昏迷。可能存在面神经征和陶瑟征。重度低磷血症会导致肌无力，尤其容易累及膈肌。患者可能发生意识模糊、共济失调、眼震和展神经麻痹。接受胃肠外营养的患者最易发生这些疾病。

低血糖低血糖可产生多种神经系统体征和症状。低血糖是由使用胰岛素或降糖药、酒精中毒和/或肝脏疾病引起。低血糖的总体死亡率为11%，这主要归因于患者已有的基础疾病。低血糖通常表现为肾上腺素释放增加的症状(如震颤、发汗)，随后出现与血糖浓度不太相关的神经系统症状，包括全面性发作、行为怪异、昏迷和局灶性神经缺陷。在血糖水平突然变化后，可能出现抽搐。已有报告称，甚至在持续低血糖性昏迷后也可恢复。对于急性重度低血糖患者，应静脉单次快速输注葡萄糖25-50g，然后持续输注葡萄糖。应每小时测定血糖浓度。神经系统症状的逆转可能滞后于血糖水平恢复正常。

高渗性高血糖和糖尿病酮症酸中毒高渗性高血糖状态(hyperosmolarhyperglycemicstate,HHS)和糖尿病酮症酸中毒(diabeticketoacidosis,DKA)患者会发生进行性神经功能缺损，伴嗜睡和进行性意识混沌，最终昏迷。也可出现局灶性神经缺陷和癫痫发作。一些HHS患者具有突出的偏侧舞蹈症-偏侧投掷症，伴MRIT1加权像上的对侧纹状体高信号。相比于DKA，HHS中的神经功能恶化更常见，发生也更早，这意味着高渗发挥着主要致病作用，但代谢性酸中毒也可起到一定作用。HHS和DKA通常发生于已知有糖尿病的患者，并且通常由感染或医疗不依从而诱发，但TME也可能是糖尿病的首发表现。

Wernicke脑病Wernicke脑病是维生素B1缺乏引起第三和第四脑室周围的中枢灰质结构间脑和中脑功能障碍所致。酗酒和非酗酒个体均可出现Wernicke脑病，并且很可能是ICU脑病一个未被充分认识的病因。禁食、接受胃肠外营养、消化道手术恢复中、饥饿一段时间后进食、正接受血液透析或遭受晚期癌症的患者尤其容易发生此病。Wernicke脑病的特征为意识模糊、共济失调和眼肌麻痹三联征。完整的三联征罕见，常发生典型描述的变异。眼部征象是该病的标志，包括水平眼球震颤、双侧展神经麻痹、完全眼肌麻痹和瞳孔异常。情感淡漠、意识受损、定向障碍、精神呆滞和烦躁不安均是Wernicke脑病的特征。在极端病例中，昏迷可能是主要特征。已报道过与酒精戒断综合征重叠的激越形式。共济失调是前庭和小脑功能障碍引起的，而低体温和低血压可能由下丘脑调节异常引起。立即经静脉给予维生素B1治疗可以逆转Wernicke脑病。眼部异常最先对治疗有反应。共济失调和脑病可能需要数日至数周才会消退，并且存在永久性记忆和认知损害。Wernicke脑病风险所有虚弱患者均应补充适当维生素B1。

缺氧缺血性脑病通常是一种简单明确的诊断，在明显的诱发事件(如，心搏骤停和长时间努力复苏)后发生。低血压或低氧血症也可能导致缺氧缺血性脑病，可类似于其他病因导致的TME。缺氧或低血压的持续时间和严重程度以及患者在事件发生之前的神经系统状态决定了神经系统损害的程度。临床表现轻则轻微记忆困难，重则昏迷。当患者从昏迷中苏醒时，顺行性及逆行性遗忘和总体意识模糊可能较明显，类似于Korsakoff精神病中出现的遗忘综合征。其他常见临床表现包括皮质盲、肌阵挛、癫痫发作、小脑性共济失调、少动-强直综合征以及分水岭脑梗死引起的双上肢无力(桶人综合征)。昏迷患者初始检查时存在瞳孔对光反射、屈肌或伸肌反应和共轭或定向眼球运动，有助于识别预后更好患者。

神经影像学检查若体格检查发现局灶性体征或病史提示硬膜下血肿，则需行头部CT或MRI检查。

脑电图脑电图既能确认全脑功能障碍，又能排除亚临床癫痫发作，并且比单独的临床检查更敏感。脑电图中背景弥漫性慢波的程度和异常混合节律的程度与TME严重程度相关。慢波可分类如下：轻度，正常α频率降低(8-13Hz)，中度，θ频率(4-8Hz)，重度，δ频率(低于4Hz)。三相波是阵发性(偶尔呈节律性)放电，是TME的常见表现，但无特异性。最极端的TME病例可表现出爆发-抑制模式。爆发-抑制见于接近40%的ICU镇静患者，并与死亡率增加有关，但尚不清楚这是否由过度镇静或基础脑损伤所致。癫痫样放电(包括棘波、尖波及其他波)可能叠加于背景慢波形式上。多达10%脓毒症危重患者经历亚临床癫痫发作，

处理TME的治疗主要集中于纠正基础疾病。但无论急性TME的病因如何，都应实施一些一般性措施。这些措施包括：回顾药物清单，如有可能，停用对CNS有潜在毒性的所有药物。即使需要，物理约束也应仅用作最后的手段，因为它们通常会增加激越并引起其他问题，如活动性丧失、压疮、误吸和长时间谵妄。一项研究发现，对内科住院病房中患者应用约束措施使得出院时存在持续性谵妄的几率增至3倍。采用如持续观察(最好由患者熟悉的人员进行，如家庭成员)这样的措施来替代物理约束可能更有效。氟哌啶醇可经胃肠外给予，以治疗重度激越；老年患者通常仅需小剂量，如一次0.5mg，一日2次。静脉给予氟哌啶醇与有临床意义的QT间期延长相关，关于该药的使用需要采取额外预防措施。建议短期使用。酒精戒断、抗胆碱能药物中毒、苯二氮卓类药物戒断的病例以及帕金森综合征患者应避免使用氟哌啶醇。有酒精中毒、营养不良、癌症、妊娠剧吐或肾衰竭行血液透析病史的患者应使用维生素B1。

预后一项病例系列研究纳入了例各种原因导致昏迷的患者，研究发现昏迷的基础病因、严重程度和持续时间均与结局独立相关。缺氧缺血性昏迷的死亡率为58%，持久性植物状态或重度残疾的发生率为31%，而其他代谢性病因所致昏迷的相应统计数据分别为47%和21%。已发现以下临床体征可预测这些不良结局：在24小时角膜或瞳孔反射消失。在3日时运动反应比对疼痛刺激的逃避反应更差(即去皮质/去大脑姿势或无反应)。在7日时无徘徊眼球运动。具有所谓良好结局的患者可能并非不受影响。在ICU出院后接受随访的非选择性患者中，显著且持续的神经系统和精神障碍较普遍，患病率达32%。认知损害通常是广泛性的，但在精神运动速度、言语流畅性、视觉记忆、工作记忆以及视觉构造能力方面更突出。从ICU转出的患者抑郁发生率高达36%。在紧急住院期间，发生神经心理损害的患者其谵妄持续时间更长。高龄、发病前智力较低、脑血管和周围血管病变以及缺氧也是危险因素。

Figure1.Wernickesyndrome.Female,47-year-oldpatient.CoronalFLAIR(A)andaxialT2-weighted(B,C)imagesshowhypersignalfociintheperiacqueductalgraysubstance,thalamiinparamedianregion,mammillarybodies(arrows),tectumandtegmentumofthemesencephalon.Contrast-enhancedT1-weightedimage(D)demonstratesenhancementofmammillarybodies(arrows)andtectumofthemesencephalon.

Figure2.HepaticencephalopathybyCvirus.Female,69-year-old.Atnon-contrast-enhancedT1-weightedimageareasofhypersignalarevisualizedontheregionoftheglobuspallidus,subthalamiandbaseofthecerebralpeduncles.

Figure3.Osmoticdemyelinationsyndrome.Male,49-year-oldpatient.AtT2-weightedaxial(A)andsagittal(B)images,areaofhypersignalisobservedonthepons,withpreservedsignalintheperiphery.

Figure4.Methanolintoxication.Female,25-year-oldpatient.Bilateral,symmetricalputaminalhypersignalonT2-weightedFLAIRimage(A)diffusionrestriction,hypersignalondiffusionweightedimage(B)andhyposignalonADCmap(C).Hyperintensecorticosubcorticallesionsareobservedintheoccipitallobeswithdiffusionrestriction.ProtonspectroscopywithmsTEshowslactate-relatedreversedpeakaround1.3ppm,besidesdecreasedN-acetylaspartate(NAA)levelsat2.0ppm.

Figure5.Wilson’sdisease.Female,20-year-oldpatient.LesionswithhypersignalonFLAIR(A)inthetegmentumofthemesencephalonandperiacqueductalandcolliculi.Also,fociofhyposignalareobservedonFAIRandT2-weightedimagesoftheputamensandcaudatenucleiheads.

Figure6.Ischemicstroke/arteritiswithinfarctioncausedbyuseofcocaine.Male,21-year-oldpatient.Lesionsarepresentintheputamen,caudatenucleiheadandanteriorlegoftheinternalcapsuleatright.PresenceofareaofhypersignalonT2-weightedFLAIRimage,withafocusofputaminalhyposignalintensity(hemorrhage)(A,B).Diffusion-weightedimagedemonstrateshypersignal(C)andattheADCmap(D)thereishyposignal,exceptontheputaminalareaofhemorrhagictransformation,withhyposignalondiffusion-weightedimageandontheADCmap.

Figure7.VitaminB12deficiency.Sagittal,T2-weightedimage(A)withposteriorhypersignalonthespinalcordcontinuouslyextendingalongthewholecervicalmedullaandseenonT2-weightedimage(B)intheposteriorfunicle(arrows).

Figure8.Patientwithchronicrenalfailureundergoingprolongeddialysistreatmentdidnotpresenthepatopathy.AxialT1-weightedimage(A)identifyingconfluentfociofhypersignalintheglobuspallidusatT1-weightedimage.AxialFLAIRimage(B)withhyposignalinthelenticularnucleus.

---RadiolBras.Mar-Apr;48(2):–.

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