综述脓毒症相关性脑病烧脑的科学
中秋过后，秋意渐浓，恰逢国庆长假，很多亲们的朋友圈是这样子的
也有可能是这样子的
然鹅，有些宝宝的假期却是酱子滴……
七月流火，九月授衣。
点绛唇·金气秋分
北宋谢逸
金气秋分，风清露冷秋期半。
凉蟾光满，桂子飘香远。
素练宽衣，仙仗明飞观。
霓裳乱，银桥人散，吹彻昭华管。
入秋后，气温渐凉。于是……很多大小宝宝们纷纷感冒发烧了。
关于发烧的迷思，最让人谈之色变闻风丧胆的，大抵就是：发烧会烧坏脑子吗？
一般专家都是这么说的
事实上，还有一种情况，不必太高的体温，也不一定颅内感染，照样“烧坏脑子”。
这种情况就是，脓毒症相关性脑病（Sepsis-associatedencephalopathy,SAE）。
什么是脓毒症相关性脑病（Sepsis-associatedencephalopathy,SAE）？
一直以为，发烧说胡话，不过是道常识题。
两千多年前的《素问·刺热论》记述：“热争则狂言及惊，胁满痛，手足躁，不得安卧”。
简直就是Sepsis-associateddelirium的灵魂画像，有木有！
然而，直到年，YoungGB等人才正式提出脓毒症相关性脑病的概念。
他们认为，意识模糊或谵妄等脑病症状，往往是疾病恶化的早期表现，应该引起重视及早发现并积极治疗[1]。
谵妄是脓毒症早期恶化的表现[1]
检索新近文献，SAE的概念是酱紫的：SAE是指缺乏中枢神经系统感染的临床或实验室证据，由全身炎性反应引起的弥散性脑功能障碍，以注意力不集中、谵妄甚至昏迷为临床特征。[2]
Sepsis-associatedencephalopathy(SAE)isdefinedasastateofdiffusecerebraldysfunctioncausedbytheinflammatoryresponseofthebodytovariousinfections,wheretheinflammatoryprocessdoesnotaffectthecentralnervoussystem(CNS)directlyandtheprimarysymptomisadisturbedlevelofconsciousness.[3]
BTW，早在年呼吁重视SAE的YoungGB老先生怕要有点失望了。
时至今日，在Wikipedia或Wiktionary上，仍未收录SAE相关词条。
SAE流行病学：最熟悉的陌生人
SAE包括两个相对独立的疾病分期：
早期、可逆的SAE：即Sepsis-associateddelirium，发病率32.3%（美洲和欧洲11家ICU的数据）[4]；
晚期，不可逆的SAE（素问·热论：少阳与厥阴俱病，则耳聋囊缩而厥。水浆不入，不知人）。
由于缺少统一定义和诊断标准，不同文献报告的发病率差异很大，9-71%。
医院三年数据，SAE的发病率17.7%[5]。
对于这种天天见面，却又未曾确认过眼神的主，我们一般叫做，“最熟悉的陌生人”。
SAE症状学：真的会“烧坏脑子”吗？
SAE有一个很广的症状谱，包括：定向障碍，意识障碍，注意困难，人格改变，抑郁，偶见扑翼样震颤、张力违拗、局灶或全身痫性发作[6]。
罕见颅神经损害或偏瘫等偏侧神经系统症状。危重病性多发性神经病（criticalillnesspolyneuropathy,CIP）常见，发生率高达70%[7]，常常导致重症患者脱机困难。
SAE曾被认为是个可逆的过程，但远期的认知功能损害和情绪障碍逐渐引起重视。
研究显示，严重脓毒血症后中度/重度认知功能损害的发生率为16.7%，而对照组仅为6.1%[8]。
严重脓毒血症后中度/重度认知功能损害的发生率明显升高[8]
此外，抑郁、创伤后应激障碍和焦虑在存活者中诊断率分别为36%、39%和62%[9]。
SAE的自然病程[12]
实验动物注射LPS后海马神经元大量丢失[81]
再问一次，发烧会烧坏脑子吗？
SAE的大脑病理标本：可见多个缺血和小出血灶[10]
答案：是的。SAE不仅可以把人“烧傻”，还可以把脑子“烧坏”。
SAE的病理学：脑子没有烧坏，也许就在烧坏的路上
肉眼病理：多位缺血病灶，常累及皮层，少见深部结构或脊髓受累。偶见微脓肿。
镜下病理：颅内缺血灶最常见，尤其蓝斑。
此外可见：皮肤紫癜、脑桥中央髓鞘溶解症，多灶性坏死性白质脑病、血管周围水肿、星形胶质细胞末梢肿胀及神经元凋亡[11]。
Po,血管周围水肿;end,内皮细胞;bm,基膜;rbc,红细胞（肿胀）;afp,星形胶质细胞末梢[11]
SAE的病理生理学：脑子是如何被烧坏的？
可能参与SAE的病理生理过程包括：
1、细菌内毒素
2、血脑屏障（BBB）通透性改变
3、氧化应激
4、直接的神经元损害
5、细胞因子和促炎因子水平升高
6、异常的脑灌注
7、线粒体功能障碍
8、内皮细胞功能障碍
9、神经递质异常
10、氨基酸水平异常
SAE的病理生理机制异常复杂[12]
一般认为，细菌内毒素（LPS）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是SAE启动的关键环节。
LPS和TNF-α是SAE启动的关键[13]
LPS和TNF-α是SAE启动的关键[14]
通过激活交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴，SAE可引起进行性免疫抑制，导致可能无法控制的感染并引发进一步的恶性循环[15]。
SAE最终导致免疫抑制[16]
血脑屏障功能异常
8.1动物实验证实，微小血管周围水肿是SAE最早出现的病理性结构改变。
扩大的血管周围间隙中包含巨噬细胞和纤维素样渗出物(箭头)[17]
8.2水通道蛋白-4（Aquaporin-4）功能异常导致BBB通透性增加，导致脑组织水肿、星形胶质细胞末梢破坏、组织内芳香氨基酸（AAA）水平升高以及脑组织继发损害。
水通道蛋白-4（Aquaporin-4）功能异常导致脑水肿[14]
8.3其他导致BBB通透性增高的机制包括：补体系统激活，炎性细胞因子，细胞间粘附分子的过度表达；胞饮增多；血管内皮上eNOS诱导表达；紧密连接破坏。
导致BBB通透性增高的机制[18]
氧化应激，兴奋性氨基酸毒性作用以及线粒体功能障碍
9.1氧化应激
在各种细胞因子（TNF,angiopoetin-2,IL-1b,补体等）作用下，炎性细胞产生氧自由基。
局部的氧化应激导致红细胞肿胀，恶化脑灌注，加重脑缺氧，引起线粒体功能异常。
IFN-γ激活星形胶质细胞，TNF-α激活其他胶质细胞，产生分泌诱导型一氧化氮合酶（iNOS），iNOS产生NO和超氧化物。超氧化物对脑组织产生直接损害作用。
NO的损害作用包括：
1、影响脑血流自身调节作用，导致局部血流-代谢不匹配；
2、增加cGMP水平，扰乱包括记忆、行为及神经内分泌；
3、产生高度活性的过氧亚硝酸盐，介导细胞损害；
4、通过抑制细胞色素氧化酶，影响线粒体功能，导致细胞内ATP耗竭，神经元Ca2+稳态失衡，从而引起细胞凋亡。
SAE中的氧化应激机制[19]
9.2线粒体功能障碍
9.2.1SAE时，在NO、活性氧簇（ROS）和细胞因子的作用下，线粒体内膜通透性升高，细胞色素下降，复合物IV活性降低，导致氧化磷酸化功能障碍。
SAE时线粒体功能障碍[19]
9.2.2线粒体既是氧化应激损害的标靶，也是产生ROS的重要来源。
线粒体产生ROS[20]
9.2.3SAE时，线粒体水肿，细胞内Ca2+稳态失衡，电子传递链各种线粒体酶失活。
SAE时线粒体肿胀（A为正常对照，B、C、D分别为轻、中、重度肿胀）[21]
9.2.4细胞色素C的释放、ROS的直接作用，均可引起细胞凋亡。
细胞色素C释放引起细胞凋亡[22]
9.3兴奋性氨基酸毒性作用
脓毒血症时，脑组织间质谷氨酸水平升高。通过NMDA型谷氨酸受体介导，谷氨酸：
1、直接损害神经细胞；
2、调控神经元兴奋性；
3、下调NMDA型谷氨酸受体表达；
4、突触间隙谷氨酸水平升高，Na+依赖的谷氨酸清除抑制，细胞内ATP水平下降，Na/K-ATP酶抑制，导致神经元水肿。
微血管功能障碍和脑灌注障碍
研究证实，脓毒症早期，神经功能恶化之前，即可发现脑血流（CBF）明显下降。
脓毒症早期CBF明显下降[23]
脓毒症早期，循环血压下降，脑组织局部缺氧+PCO2升高，eNOS产生NO，阻力小动脉（直径40–μm）舒张，代偿循环血压下降导致CBF不足。
SAE时，儿茶酚胺，以及各种细胞因子（TNF-α，IFN-γ，IL-1和IL-8等）通过破坏的BBB进入脑组织，抑制eNOS介导的舒张作用，引起阻力小动脉持续收缩；当平均动脉压持续降低（≤65mmHg），CBF严重下降。
PI（Pulsatilityindex）升高反应CBF阻力水平（阻力小动脉决定）。PI大于1.3时，提示SAE发生可能。
此外，细胞因子风暴（内皮细胞同时参与）引起促凝/抗凝平衡障碍，蛋白C和活性蛋白C水平下降，血小板聚集活化，导致微栓子形成，进一步加重脑组织缺氧，参与SAE发生。
脑灌注障碍参与SAE的发生[24]
氨基酸和神经递质失衡
研究证实，脓毒症患者血芳香氨基酸（aromaticaminoacid,AAA）水平升高，而支链氨基酸（branchedchainaminoacid,BCAA）水平下降。AAA是神经递质的前体，容易通过BBB进入CNS。AAA水平与APACHEII评分、病死率正相关。AAA水平是脓毒症患者病死率的独立预测指标。
脓毒症时分解代谢异常，包括胰岛素抵抗、糖耐量异常以及肌肉水解是引起氨基酸平衡障碍的原因。
BCAA水平下降，可以导致颅内多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺水平降低。苯丙氨酸具有潜在的神经毒性作用，因其可以生成假性神经递质，干扰正常的神经功能。
注射LPS后，BCAA/AAA比值下降[25]
AAA水平与APACHEII评分正相关[26]
细胞因子风暴引起神经通路功能紊乱（包括谷氨酸能、单胺能、神经营养因子能通路），导致SAE的行为异常。
SAE中，乙酰胆碱能神经通路功能异常参与急性谵妄的发生；与远期出现抑郁障碍、认知和记忆障碍也有关系。
在SAE后期，由于Ach耗竭，迷走神经功能衰竭，由Ach介导的内源性抗炎机制失效，可能导致进一步的恶性循环。
Ach通路参与SAE谵妄发生[27]
补体系统
补体系统通过促进细胞因子和趋化因子产生、白细胞募集、氧化应激、水肿形成（aquaporin4）、神经元凋亡以及BBB破坏，参与SAE起病。
补体C3介导的脑损害[28]
细胞因子
SAE时BBB破坏，使得细胞因子进入CNS成为可能。通过激活MAP激酶通路和Ca2+通道，细胞因子影响正常神经递质功能。细胞因子引起线粒体功能异常、氧化应激、小胶质细胞活化等机制，调控神经元功能状态，导致谵妄。细胞因子通过影响GABA能、β肾上腺素能以及乙酰胆碱等神经通路活动，介导肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）和血管加压素分泌，导致SAE进一步恶化。
小胶质细胞过度激活和细胞因子分泌增多是SAE发生的重要机制。中性粒细胞和单核细胞大量分泌促炎因子（IL-1α,IL-1β,IL-6,andTNF-α）。IL-1影响脑干、边缘系统和下丘脑，通过迷走神经作用，产生食欲减退、情绪异常和认知障碍等症状。
此外，IL-1通过刺激内皮合成PGE-2，引起发热反应；同时通过下丘脑-垂体-肾上腺轴，增加肾上腺皮质激素合成。
IL-1β通过刺激极后区和脉络丛，影响边缘系统，引起抑郁和厌食症状。TNF-α通过影响酪氨酸代谢，减少5-羟色胺产生，参与引起抑郁症状。同时，TNF-α影响颅内水转运，参与脑水肿的形成。
SAE后期出现淋巴细胞减少、单核细胞HLA-DR表达下调和血IL-10水平升高，提示免疫功能抑制。其机制可能与SAE交感神经下调和下丘脑-垂体-肾上腺轴过度活化有关。
SAE后期出现免疫功能抑制[29]
SAE的诊断
14.1SAE主要依靠排除诊断。
SAE的诊断思路[10]
14.2脑电图对SAE的诊断有较大价值[3]。
脑电图对死亡率有预测价值[30]。
14.3SAE的影像学表现
轻度SAE的CT和MRI一般无异常发现，偶见轻度血管源性水肿。中重度的SAE，MRI可表现为白质脑病、脑水肿、后部可逆性脑病综合征（PRES），也可见胼胝体、深部白质及核团受累。
MRI见轻度血管源性水肿[31]
半卵圆中心、脑室旁白质、胼胝体压部和小脑白质受累[32]
表现为PRES的SAE[33]
SAE时，CSF检查无特异性。除了可见蛋白稍增高外，细胞数和葡萄糖一般都在正常范围。检查的重要性在于排除中枢神经系统存在感染。TCD检查是脑血流实时、无创的监测手段，有助于及早发现脑灌注异常，PI≥1.3可预测谵妄发生。C反应蛋白和降钙素原是反映感染程度的炎症指标，有助于提示SAE风险。Sβ（胶质细胞损伤指标）和NSE（神经元损伤指标）是反映脑损害的非特异性指标，有助于疾病严重程度。
SAE的治疗
15.1一般治疗
SAE的治疗：目前尚无循证医学证实的特异治疗。
主要在于原发感染的控制。纠正休克状态，改善脑灌注，有助于SAE症状改善。给予足够热量，减少负氮平衡，避免肌肉水解引起的AAA水平升高。维持水、电及酸碱平衡。鼓励口服补液以预防脱水。反复提示时间、地点和住院的原因，协助维持定向力。鼓励早期床边康复，及早拔除尿管。避免抗胆碱能、抗组胺药物使用。鼓励引导正常睡眠节律。谨慎使用抗凝药物，慎防脓毒症相关继发颅内出血。痫性发作发生率不高（小于10%），不推荐常规预防性使用AEDs。但对昏迷患者脑电监护，早期发现异常，应积极治疗。使用抗精神病药物，处理谵妄相关的激惹、幻觉症状。
病死率随抗菌药物使用时机延迟，逐渐升高[34]
15.2减少镇静药物使用，可以降低谵妄的发生率。与劳拉西泮相比，右美托咪定可以通过抑制细胞凋亡和减轻炎症应答，减少SAE发生，降低28天期的死亡率。
右美托咪定可降低SAE28天期死亡率[35]
15.3糖皮质激素：仍然存在争议。有证据提示小剂量激素能改善短期病死率。
小剂量激素改善脓毒症患者7天病死率[36]
15.4白蛋白：meta分析提示白蛋白改善肝硬化患者腹穿相关的感染和循环衰竭预后[37]
15.5他汀类药物：部分研究提示，他汀对SAE具有潜在防治作用[38]。
15.6血糖管理：强化胰岛素治疗——tobeornottobe？
高糖状态可导致氧化应激和活化炎性因子，将血糖控制在4.5-8.0mmol/L之间，可使患者病死率下降。过于严格的血糖管理（目标范围4.5-6.0mmol/L），由于低血糖事件增加，导致病死率反而升高[40]。
过于严格的血糖管理导致病死率升高[40]
15.7活化蛋白C（ActivatedproteinC,APC）：想说爱你不容易，早期研究提示APC能降低SAE患者S-水平，提示可能具有保护作用[41]。随后RCT未能证实APC可以降低28天和90天的病死率[42]，
Cochranedatabase分析提示APC导致出血风险（包括颅内出血）升高[43]，APC正式退市。
15.8被证实无效的治疗包括：NO抑制剂、TLR-4拮抗剂TAK、非选择性iNOS抑制剂、抗ECA抗体、粒细胞集落刺激因子、抗内毒素单克隆抗体、HA-1A、抗TNF抗体以及IL-1受体拮抗剂[44]。
TakeHomeMessages：
SAE——
临床非常常见，普遍认识不足。
多数不留后患，有时后果严重。
机制及其复杂，治疗办法不多。
亟需早期干预，不要烧坏脑子。
看到这里的亲们，妥妥都是真爱了。
虽然一般感冒不大可能引起SAE，可是天冷还得记得添衣啊！
参考文献：
1.WilsonJX,YoungGB.Progressinclinicalneurosciences:Sepsis-associatedencephalopathy:Evolvingconcepts.CanJNeurolSci;30:98-.
2.曾其毅中国实用儿科杂志
3.MolnarL.Sepsis-associatedencephalopathy:Areviewofliterature.NeurolIndia;66:-61
4.SalluhJI,SoaresM,TelesJM,CerasoD,RaimondiN,NavaVS,etal.Deliriumepidemiologyincriticalcare(DECCA):Aninternationalstudy.CritCare;14:R.
5.ZhangLN,WangXT,AiYH,GuoQL,HuangL,LiuZY,etal.Epidemiologicalfeaturesandriskfactorsofsepsis-associatedencephalopathyinintensivecareunitpatients:8-.ChineseMedJ;:-31.
6.EidelmanLA,PuttermanD,PuttermanC,SprungCL.Thespectrumofsepticencephalopathy.Definitions,etiologies,andmortalities.JAMA;:-3.
7.NemesR,MolnarL,FulepZ,FeketeK,BerhesM,FulesdiB.Criticalillnessassociatedneuromusculardisorders-keeptheminmind.IdeggyogySz;67:-75.
8.IwashynaTJ,ElyEW,SmithDM,LangaKM.Long-termcognitiveimpairmentandfunctionaldisabilityamongsurvivorsofseveresepsis.JAMA;:-94.
9.MikkelsenME,ChristieJD,LankenPN,BiesterRC,ThompsonBT,BellamySL,etal.Theadultrespiratorydistresssyndromecognitiveout中科白殿疯医院怎么样白癜风最佳治疗
