全面儿童脑损伤的病因
一、早产、低出生体重与脑损伤
早产及低出生体重一直被认为是脑损伤的重要原因之一，由于早产儿，尤其是极低出生体重儿往往因为伴有先天的发育不全及发育缺陷，容易导致早产，而早产的未成熟儿又极易发生各种医学的合并症。同时由于未成熟儿病理生理的脆弱性较高，机体的适应性差，难以适应出生后所处的环境的急剧改变等一系列原因，使这类小儿易发生脑损伤和继发的其他异常。
脑损伤和早产也可能是互为因果的关系，比如有相当一部分的脑性瘫痪患儿就是在胎儿期因某种原因而导致脑损伤，从而导致早产。在脑性瘫痪的研究中，约40%的脑瘫患儿是早产儿或低出生体重儿，临床资料显示，出生时极低出生体重（体重＜g）（图1-3-1）的婴儿的脑性瘫痪发生率为出生时体重正常婴儿的40~倍，且研究表明，出生体重越低，发生脑性瘫痪的危险性越大。实际上，在所有出生的小儿中极低出生体重儿不过只占0.68%，但是所有脑性瘫痪患儿中出生时为极低出生体重儿却占28%以上，这个数据表明早产及低出生体重时脑损伤的重要因素。目前，随着新生儿医学的飞速发展，极低出生体重儿的存活率逐渐提高，无数的生命得以挽回，但正是这个因素，脑损伤的患儿也越来越多，脑性瘫痪的发病率难以下降（图1-3-2，图1-3-3）。
二、窒息、缺氧与脑损伤
在新生儿出生时，胎盘或肺等气体交换器官失去功能，可能导致新生儿窒息。新生儿窒息以及核黄疸只是脑部出现缺氧，可以使对缺氧非常敏感的小脑、大脑、基底节和脑干部的某些脑神经核受到损伤。导致脑损伤后遗症出现。目前，头颅影像学检查是判断新生儿窒息缺氧后脑损伤最直观的方法（图1-3-4，图1-3-5，图1-3-6）。
窒息可以引起缺氧、心脏肥大、代谢性酸中毒等改变。另外，如果窒息影响了脑血流量的改变，使脑发生缺血，中断了脑的氧气供应，则会使谷氨酸盐类的游离基和兴奋性氨基酸释放，导致神经细胞的坏死，进一步导致脑损伤的出现。据有关研究表明，新生儿窒息导致脑损伤有一定的预测指标，在脑性瘫痪的病例中，有12%~20%是因为分娩时窒息而致病的，国际围生期研究项目组（NCPP）报道，出生新生儿的阿氏评分为0~3分并可以存活者约有12%今后发展为脑性瘫痪。
在围生期有缺氧病史的小儿，在生后12h至1周的时间内可表现出神经学症状，这些病症并不是因为窒息而致的脑损伤所特有的，我们称之为缺血缺氧性脑病（HIE）。缺血缺氧性脑病是预测神经学后遗症的最佳指标，一般来说，轻度的缺血缺氧性脑病的小儿可表现出烦躁状态、神经过敏、腱反射减弱等神经学症状，但出现继发障碍的危险性小。中度和重度缺血缺氧性脑病的小儿则表现出惊厥发作、意识状态的改变、异常姿势、异常反射、异常姿势反射、哺乳和呼吸功能异常等症状，其中20%~55%具有长期的神经学后遗症的危险性。
总之，可以预测有神经学后遗症的指标有：1.出生20min的阿氏评分呈现低值；2.中度至重度的缺氧缺血性脑病，特别是临床症状持续存在1周以上者；3.重度酸中毒；4.在迁延性的缺氧状态中出现惊厥发作者。
三、脑白质与脑损伤
早产儿发生神经学的继发症的根源是脑白质的损伤，将各种各样的脑白质损伤综合在一起称之为“围生期白质脑病”，其中包括脑室膜下出血、脑室周围出血、脑室内出血（图1-3-7，图1-3-8），脑室周围出血性梗死（图1-3-9），脑室周围白质软化。早产儿容易发生的是室管膜下出血、脑室周围出血和脑室内出血。其原因是早产儿的脑血液循环容易受到血压变化的影响（血压依赖性），以及缺乏对室管膜下胚层的神经胶质的保护能力，而且广泛的室管膜下出血（脑室内出血）容易引起分界静脉的闭塞，形成出血性脑梗死（图1-3-10）。由于此处是锥体束经过的部位，所以容易产生痉挛型双瘫。
脑室周围出血性梗死的病灶为非对称性，与广泛的室管膜下出血（脑室内出血）表现相同。发生于同一侧大脑半球的各个部位，可以说是波及一侧大脑半球的整体。而脑室周围白质软化或脑室周围白质的多病灶坏死则是由于交通动脉的终末部和交界领域的缺血性坏死而形成的。早产儿的脑白质损伤不只是表现在脑室的周围，也有可能波及皮质下部及其以上的部位。脑白质的损伤是肥厚的星形胶质细胞增加，少突胶质细胞减少（图1-3-11），而少突胶质细胞的缺如会阻碍神经细胞的成长，进一步阻碍神经的髓鞘化的形成，从而影响神经系统的功能。
近年来注意到早产儿因缺氧缺血会导致侧脑室周围白质软化（PVL），脑室周围白质软化症（图1-3-12）是指侧脑室旁的分水岭区血液供应丰富，在这一区域可以见到从软脑膜有长的髓质动脉走向侧脑室，和白质深部的终末动脉交织在一起，在侧脑室周围白质形成短的动脉境界领域。任何原因所致的低血压、颅内高压均可导致此处血灌流压降低。尤其是缺氧的状态下易发生血液的分布减少，缺血导致脑组织坏死、囊变，导致脑白质的损伤。这一区域正是脑皮质脊髓束经过的部位，使向下肢的下行纤维被损伤，产生痉挛型双瘫。如果损伤的面积扩大，还会波及颜面部和上肢的神经支配。
四、低血糖与脑损伤
氧和葡萄糖均为脑的能量代谢所必需。毫无疑问，低血糖可以引起脑损伤，但是需要引起脑损伤的低血糖阈值和持续时间随个体而不同，并与个体对低血糖的保护性反应能力相关。未成熟脑对能量需要和能量利用速率相对较低，推测与树突-轴突分支和突触联结较少，以及较少的能量依赖离子泵和神经递质合成有关。低血糖期间脑血流（CBF）明显增加，从而增加底物输送到脑。在人类新生儿，血糖水平低于1.7mmol/L即有明显的脑血流增加；而在成熟的动物中，需要严重的低血糖才会导致CBF的增加。
在新生儿中，严重的低血糖对心血管功能的影响没有成人那么明显，这可能与未成熟的心脏富含糖原的储存有关，在低血糖期间可被动员作为能量。所以，新生儿的脑对低血糖比成人有更好的耐受性，单纯的低血糖不足以严重到引起脑损伤，但是，当低血糖同时伴有脑缺氧缺血或惊厥等其他事件时，发生脑损伤的可能性明显增加。另外，也正因为不成熟的脑对低血糖比成年人脑更为耐受，在低血糖脑损伤中，低血糖的持续时间比血糖的绝对值更为重要。持续性低血糖是脑损伤的又一大类型（图1-3-13）。
尽管在低血糖时脑血流增加，并尝试增加其他底物如酮体和乳酸的代谢来保存脑的能量状态，但是当血糖浓度下降至1.1mmol/L以下时，生化紊乱开始。脑ATP突然下降到正常水平的20%以下，脑电生理显示EEG呈等电位状态，细胞内钙离子水平明显增加，细胞外兴奋性氨基酸—天门冬氨酸和谷氨酸成10倍和4倍的升高，从而启动了一系列的细胞死亡的生化级联反应。因此，在成人，低血糖所致的神经元死亡机制与缺氧缺血时的神经元损伤机制相似；而新生儿低血糖脑损伤的变化可能与缺氧缺血时的变化不完全相同，低血糖时特征性堆积的兴奋性氨基酸是天冬氨酸而不是谷氨酸。由于没有无氧代谢发生，所以没有酸中毒和脑梗死。
综上所述，新生儿低血糖所造成的脑损伤，其神经学后遗症包括脑瘫、智力低下、视觉障碍、惊厥（特别是枕叶癫痫）和小头畸形，这也是低血糖脑损伤时脑皮质神经元和脑白质神经胶质损伤的反映。
五、黄疸与脑损伤
除了早产、低出生体重、多胎、窒息、低血糖等原因外，引起小儿脑损伤的最常见因素便是黄疸了。异常的黄疸是指当血清胆红素值高于15~20mg/dl（或大于umol/L），此时容易产生的核黄疸，或者黄疸迁延不退（足月儿大于2周，早产儿大于4周黄疸仍未消退），或者黄疸退而复现等。Rh因子或ABO血型不合等因素引起的新生儿间接胆红素增高，是引起不随意运动型或混合型（手足徐动+痉挛型）脑性瘫痪的主要原因。
但是，当前早期诊断技术的成熟，通过换血疗法和给妊娠后期的母亲以抗Rh免疫球蛋白等方法，使由于这一原因而致的脑损伤大大减少。但是，败血症或肝生理性不成熟而致的新生儿病理性黄疸仍需特别注意。上述原因可以导致发生胆红素脑病，使胆红素在基底核沉积，这种沉积绝大部分是双侧对称的，其后果就是容易产生不随意运动型脑性瘫痪或听力障碍等。核黄疸是由于高胆红素血症时胆红素通过血-脑屏障，造成胆红素脑病，损害了中枢神经系统的某些神经核，如脑基底神经核、海马、视丘下核、齿状核而导致脑性瘫痪。
六、血管性因素与脑损伤
血管性因素与小儿脑损伤的病因密切相关，主要有以下几个方面：
①动脉与静脉的梗死。
②脑卒中：胎儿期、分娩期和出生后发生的脑卒中，常与以下疾病和症状相关：Sturge-Weber综合征、神经纤维瘤病、妊娠中可卡因中毒、先天性发绀（青紫）型心脏病、凝血功能障碍，以及诸如脱水、脑膜炎、红细胞增多症、神经皮肤综合征等。
③凝血因子ⅤLeiden变异：是子宫内的脑血管疾病和偏瘫型的脑性瘫痪发生的重要原因。
④妊娠早期的脑血管损伤：在妊娠早期发生的脑血管损伤可以引起伴有破坏性的发育不全，能够使灰质、白质的形成异常，并因此在脑内形成孔洞，临床上常把这种孔洞称为非遗传性的脑穿通畸形或称之为脑裂畸形（图1-3-15）.如果是在妊娠后期发生的脑损伤，可形成具有最小的神经胶质反应的边缘整齐的孔洞，也称其为脑穿通畸形，而把这一孔洞形成的过程称为脑软化。
（七）感染与脑损伤
新生儿感染是造成新生儿期疾病发病率和死亡率增高的主要原因。尤其是病毒引起的宫内感染不仅引起新生儿期的感染，还可引起畸形及严重的远期影响。在高收入国家，大约1%的活产婴儿受新生儿感染影响；世界范围内，每年不足5岁而死亡的万婴幼儿中，感染而死亡者约占2/3。新生儿期是儿童患重症感染的高风险阶段，每年有例新生儿因感染而死亡。而早产儿发生新生儿感染的比例却异常高（约80%），且较足月儿发生侵袭性细菌感染的风险也要高出数倍。
（八）多胎妊娠与脑损伤
多胎妊娠容易引起早产儿和未成熟儿的发生，所以易出现脑损伤，在脑性瘫痪的病因中，多胎妊娠逐渐受到重视，多胎妊娠无论在妊娠期或分娩期，并发症均比单胎妊娠时要多。比如因子宫过度膨大，容易发生胎膜早破和早产。双胎妊娠的平均妊娠期为天（37周），22%的妊娠期小于35周。多胎妊娠的胎儿常是低出生体重儿，其原因以胎儿生长迟缓和早产为主。双胎妊娠时妊高征的发生率是单胎妊娠的3~5倍。羊水过多、产前出血、产程延长、手术产、先天畸形等均增加。因此围生儿死亡率成倍地增长，出生后的婴儿发生脑性瘫痪的危险性也增加。Petterson等报道，双胎妊娠发生脑性瘫痪的危险比单胎妊娠时高5倍，三胎妊娠则高17倍。Yokoyama等报道，双胎儿中发生脑性瘫痪的危险是1.5%，三胎则是8%，四胎接近50%。单卵双胎因两者胎盘血管相通，形成输血综合征，胎死宫内的发生率高于双卵双胎，而存活者易发生脑性瘫痪。
（九）中枢神经系统发育畸形与脑损伤
①脑积水、脑疝：如果未接受过及时和正确的治理，可能会导致不可逆的运动障碍；
②其他先天性畸形：胼胝体缺损、脑回缺损、Miller-Diecker综合征、多发性小脑回、脑裂畸形、小脑畸形等先天性畸形或许是脑性瘫痪的原因，有这一类畸形的小儿常同时有惊厥和智能障碍。
另外，Sturge-Weber综合征和神经纤维瘤病等所致的脑性瘫痪是因脑的畸形或脑血管障碍导致的。而脑的畸形和脑的损伤在临床症状方面的区别并不是很明确的，因为，同样一种伤害的原因在不同时期会发生不同的异常，如果发生在形态发生时期的早期，则会引起脑畸形，若发生在形态发生时期的后期则会引起脑损伤。
（十）母体因素与脑损伤
孕母因素导致脑损伤主要有以下几个方面的问题：
①胎儿的供给缺乏：由于孕母的原因导致胎儿的供给缺乏而引起脑损伤约占胎儿期脑损伤所有因素的30%，主要原因有妊娠中出血、胎盘梗死、妊娠高血压综合征、双胎或多胎妊娠等。
②母亲全身健康状况不佳：母亲患病未经治疗、接受X线照射、各种中毒，如药物中毒、甲基汞中毒、酒精中毒、大量吸烟等因素均会影响胎儿的发育。
③激素影响：母孕期患甲状腺功能亢进或服用甲状腺激素、雌激素等激素类药物，或者由于胎儿的甲状腺功能低下等都是导致神经发育学问题的原因。
④孕母感染：孕母感染是胎儿神经病理学的主要原因，主要的感染因素有：先天性风疹感染、先天性弓形虫感染、先天性巨细胞病毒感染、先天性疱疹感染等。这些即是我们常说的TORCH感染，随着医学上的重视程度增加，医院的产检项目中都有TORCH感染的检验项目。
上述的各种感染不一定提示重症的感染，也未必每个感染的母亲必需要见到明显的临床症状才能导致脑损伤的出现。另外。孕母发热、绒毛膜炎症致使胎儿发生脑损伤的概率也比较高。妊娠中母亲的尿路感染与胎儿的脑白质损伤有关。此外，已经明确的是，HIV-1病毒的垂直传播可以导致小儿严重的发育障碍，而且，在早期即可以见到其中枢神经性运动障碍的表现。后天性的免疫缺陷综合征（AIDS）引起的运动障碍的症状呈缓慢进展的状态，肯定会称为脑性瘫痪。
（十一）室内环境污染与脑损伤
室内环境的的化学性污染：特别是新装修和新家具中的室内环境甲醛污染和苯污染。甲醛已经成为一类致癌物质，与白血病的发生有关。苯是导致白血病等血液性疾病发生的主要化学物质。
室内环境电磁辐射和放射性污染：电磁辐射对人们的生殖系统影响主要表现为男子精子质量降低，孕妇发生自然流产和胎儿畸形等，可以导致儿童智力残障。世界卫生组织认为，计算机、电视机，移动电话的电磁辐射对胎儿有不良影响。
室内环境的重金属污染：特别是室内使用铅污染的用品和装修装饰材料，包括准妈妈经常化妆等因素。室内空气中和化妆品中含有铅、汞等有毒物质，这些物质被孕妇吸收后，可透过血胎屏障进入血液循环，进而影响胎儿发育。
室内环境中的噪声污染：噪声污染不仅影响孕妇的健康情绪，更为严重的是它可能影响胎儿的发育、噪声对胎儿、婴儿听力方面的影响尤为显著，最主要的还是对胎儿听力方面的损害，可能造成胎儿宫内发育迟缓和低出生体重（图1-3-16）。
室内环境的二手烟污染：吸烟和被动吸烟也可增加胎儿畸形的发生率，因为香烟中含有尼古丁、一氧化碳、氰酸盐、烟碱等，可导致低体重儿、畸形、早产、死胎等的发生。
宠物造成的生物污染：特别是饲养家猫、狗的家庭需要注意，因为猫、狗是弓形虫体病的传染源，孕妇感染此病后生下的婴儿可能患有先天性失明、脑积水等。
男性饮可乐型饮料可能导致胎儿畸形：美国哈佛大学医学院的专家们对市面销售的3种不同配方的可乐型饮料，进行杀伤精子的试验后得出结论：新婚男子饮用可乐型饮料，精子会直接遭到杀伤，进而影响男子的生殖能力。若受伤的精子一旦与卵子结合，可能导致胎儿畸形等。可乐对孕妇及婴幼儿的影响是肯定的，因为多数可乐型饮料中都含有较高成分的咖啡因，咖啡因在体内很容易通过胎盘的吸收进入胎儿体内，会累及胎儿的大脑、心脏等器官，同样会使胎儿造成畸形或先天性疾病。因此，男性健康专家建议，新婚夫妇以及想要孩子的夫妻们，可乐型饮料最好还是少饮用。即使婴儿出生后，哺乳期的母亲及婴幼儿也不能饮用可乐型饮料（图1-3-17）。
本文摘录自《儿童脑发育早期干预训练图谱》，主编刘振寰。
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