JNEUROONCOL丨依达拉奉对鼻咽
自由基的过量产生在放射性脑损伤的发病机制中起着重要作用。研究发现，激素治疗辅以依达拉奉，可以有效改善放射性脑病患者结局，降低放射性脑损伤的发生率。采用T2加权成像评估坏死数量，结果显示55.6%依达拉奉治疗患者（40/72）表现为水肿下降≥25%，显著高于对照组（35.4%，23/65，p=0.）。44例（61.1%）接受依达拉奉治疗的患者神经系统症状和LENT/SOMA量表评分改善，对照组改善比例为38.5%（p=0.）。依达拉奉组的MRI显示T1加权对比度增强（1.67±4.69cm2，p=0.）区域和T2加权水肿区域（5.08±10.32cm2，p=0.）显著减小。此外，相较于对照组，依达拉奉组患者通过T2加权成像测得的放射性改善更好（p=0.）。背景放射性脑损伤（RN）是放射治疗引起的严重并发症。RN的发生可能是急性、亚急性和延迟性的，其可导致严重的神经功能恶化并损害者患者的生活质量。皮质激素是RN的常用保护剂，然而其具有剂量和暴露时间依赖性的显著副作用。副作用包括糖尿病、医源性库欣综合征、肌病、缺血性坏死以及心理情绪障碍等。尽管皮质激素可以改善RN相关症状的严重程度，可一旦停药，其疗效便可能丧失。替代疗法，如高压氧治疗、抗血小板药物、抗凝剂和/或维生素的临床试验结果令人失望。抗血管生成剂贝伐单抗最近被报道很有前景，但其具有潜在的毒性且成本高。外科压实是治疗方案之一，但许多RN患者因为医学难以辨认的位置或现状而无法进行手术。RN的发病机制目前尚不完全清楚。已经证实慢性氧化应激和炎症反应在放射诱导的晚期正常组织损伤的发病机制中起了重要作用。电离辐射可以直接或间接的产生自由基。来自实验室研究的充分证据表明，自由基的过量产生会以多种方式导致组织损伤，它们会与蛋白质、脂质以及双链DNA反应导致代谢紊乱和细胞死亡。具体地，中枢神经系统易受氧化应激攻击，因此，清除自由基可能有利于减轻细胞损伤。依达拉奉，作为一种有效的自由基清除剂，通过清除自由基和抑制炎症反应等作用已被广泛用于氧化应激相关的疾病，包括脑缺血。然而，依达拉奉对RN是否具有治疗作用仍未知。为了验证这一假设，我们进行了一项前瞻性随机开放对照临床研究来评价依达拉奉对RN的作用。方法参与患者标准：①组织学证实患有鼻咽癌并已经接受放疗治疗的。②在研究开始前已经接受6个月以上放疗的。③放疗证据支持患有RN但无肿瘤复发情况的。④年龄≥18岁。⑤无证据显示提示脑疝的颅内压升高。⑥常规实验室检查显示胆红素≤2，AST或SGOT＜2，肌酸酐＜1.5，红细胞计数≥4mm3，白细胞计数≥mm3，血小板≥75mm3，血红蛋白≥90g/L，凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶时间（APTT）在国际标化比值正常范围内。⑦能够理解并愿意签署书面知情同意书。考虑到依达拉奉对肝功能潜在的副作用，试验开始后，我们决定招募正常AST患者。排除标准如下：①有证据显示肿瘤复发或转移。②患有其他中枢神经系统疾病，如脑血管事件、炎症和神经变性疾病。③伴有严重系统性疾病，如心血管疾病。④依达拉奉过敏史。所有参与者接受常规二维放疗技术进行自由基放疗。符合条件的患者按照1:1比例随机分为对照组和依达拉奉组（静脉滴注30mg，每天2次，连续2周）。两组均接受常规的激素治疗（每日静脉注射甲泼尼龙mg，连续3d，随后逐渐减量口服泼尼松龙至30d），并通过脑部MRI和LENT/SOMA量表监测试验开始至结束以及3个月后的情况。主要终点是通过MRI确定的3个月比例变化的反应率。该实验登记在Clinicaltrials.govIdentifier:NCT。结果人口统计数据年3月至年9月期间，共收集例患者。其中，例符合研究的纳入标准。77例未依达拉奉治疗组，另外77例作为对照组。研究期间，17例（依达拉奉组5例，对照组12例）患者脱落。在对照组，一例患者因遭受重症肺部感染而无法继续进行激素治疗，5例患者希望接受依达拉奉治疗，因此退出试验。总共11例患者丢失随访。研究的最终受试者为例，其中依达拉奉组72例，对照组65例，研究流程图如图1所示。所有参与者接受总剂量为68-82Gy（2Gy/次，一周5次）的放疗。患者年龄25-80不等，平均年龄50.6±10岁。放疗至确诊为RN的潜伏期为5.4±4.2年。最常见症状为头痛、头晕、言语障碍、听力下降、记忆力减退、性格改变和癫痫发作。27例（19.7%）患者临床证据显示有颅神经麻痹。两组临床数据总结见表1。两组年龄、性别、RN潜伏期、总辐射剂量、最初LENT/SOMA量表评分和坏死病灶最大面积无统计学差异。MRI观察试验开始前和试验后3个月进行MRI扫描。依达拉奉组40例、对照组23例患者表现出放射性改善（55.6%和35.4%，p=0.）。虽然两组T2加权MRI测得的水肿区域均显著减小（依达拉奉组5.08±10.32cm2，p=0.；对照组2.05±6.71cm2，p=0.），但是依达拉奉组减小更明显（p=0.）。值得注意的是，两组T1加权对比增强均显著减小（依达拉奉组1.67±4.69cm2，p=0.；对照组1.20±2.71cm2，p=0.，见表2），但两组之间没有达到显著差异（p=0.）。图2表示的是依达拉奉组获得的代表性图像。图2依达拉奉组一例患者的MRI。a，b显示的是治疗前的左颞叶坏死（箭头）。治疗3个月后的T2加权水肿（c）和T1加权对比增强（d）显著减小。LENT/SOMA量表结果治疗前及治疗后3月进行LENT/SOMA量表评分。评分下降≥1的代表改善。依达拉奉组44例、对照组25例患者表现出临床改善，依达拉奉组较对照组的改善更为明显（61.1%和38.5%，p=0.，表2）不良反应事件不良反应事件见表3依达拉奉组72例中观察到9例，对照组65例观察到10例不良反应事件，二者之间无显著差异。这19例不良反应事件并无严重性：7例失眠，6例高血糖，3例鼻出血，2例轻度肝功能障碍和1例高血压。结论激素治疗辅以依达拉奉，能够有效改善放射性脑病患者结局，降低RN发生率。讨论RN是放疗后严重并发症。它可能导致显著的局灶性功能障碍和/或认知障碍。据报道放疗后RN的发生率为4.6%（10年内）至35%（3.5年内）。尽管皮质激素被用于RN的主要常规治疗药物，但其疗效仍不令人满意。以前的研究已经表明，自由基清除剂依达拉奉在某些氧化应激效应诱导的疾病中起到了神经保护作用。依达拉奉在这方面的作用机制被认为是抑制脑内自由基的产生并清除活性氧物质。由于已经证实氧化应激调节了辐射损伤，所以依达拉奉的这种抗氧化属性可以防止细胞氧化损伤和细胞死亡。它也可能防止大脑神经区域的神经前体细胞凋亡。此外，依达拉奉抑制星型胶质细胞中血管内皮生长因子的表达，并防止辐射后神经元细胞死亡。这些观察表明，依达拉奉可能防止大脑的RN发展。在我们的研究中，依达拉奉组和对照组患者均表现出显著的T1加权对比增强和T2加权水肿减小。此外，依达拉奉组患者水肿减小较对照组更为明显，这提示了依达拉奉辅助皮质激素的治疗方案可能增强RN相关的放射性改善。尽管在我们的研究中两组的T1加权成像没有显著差异，但这可能是由于样本量太小。我们的结果也表明，临床症状并不总是与MR成像相似的。一些患者可能没有显著的坏死病灶而出现症状消失情况。在过去的二十年，几种治疗药物（如，抗凝血剂，抗血小板，高压氧法）辅助常规的皮质激素治疗RN的治疗方案已被试验，但因为这些方案潜在的不良反应和有限的随机对照试验而并没有被广泛接受。由于头颈部放疗可能引起颈动脉狭窄，颅内出血或鼻出血，治疗药物辅助皮质激素必须是安全的，不会导致缺血性或出血性事件。依达拉奉在缺血性中风和动脉瘤蛛网膜下腔出血方面的效果已被报道，其对RN的治疗可能也是安全的。在我们的研究中，依达拉奉组没有观察到致命性或严重的不良反应事件这个事实支持了我们的观点。总之，我们的结果表明，依达拉奉辅助皮质激素的疗法有助于降低RN发生率。为了验证依达拉奉的神经保护作用，必须进行大规模研究，还应该阐明其长期效应。此外，尽管依达拉奉治疗有更好的临床结局，但患者需要额外的药物治疗费用。因此，还需做进一步的成本效益分析。白癜风可以完全治愈吗南昌白癜风
