抗生素相关性脑病
抗生素相关性脑病
蓝雨
摘自：医脉通神经科
概述
抗生素相关性脑病多表现为谵妄，谵妄在重症监护患者中的发生率高达80%。有研究表明，谵妄的发生，不仅与患者的住院天数增加和院内并发症增多相关，还会增加患者转诊至长期护理机构的比例、再住院率、后续的认知功能障碍和生活依赖率、住院风险及其一年后的死亡率等。苯二氮卓类药物造成患者谵妄已经得到大家公认，但是大家对抗生素导致的抗生素相关性谵妄认识不足。最近一项针对例危重患者所进行的回顾性研究显示，与第四代头孢菌素类药物头孢吡肟相关的脑病发生率高达15%。
抗生素相关性脑病的临床表现
精神错乱
精神错乱被定义为存在妄想或幻觉，在所有患者中的出现率为47%，并且在磺胺类（68%）、喹诺酮类（67%）、大环内酯类（63%）、和普鲁卡因青霉素（68%）等药物相关性脑病中最为常见。但精神错乱在头孢菌素类（13%）和甲硝唑（24%）相关性脑病患者中较少见。
痫性发作
所有患者中的出现率为14%，并以青霉素（作为一种单独的抗生素，38%）和头孢菌素类（35%）药物相关性脑病最常见。对于抗分枝杆菌类、喹诺酮类、大环内酯类药物和甲硝唑相关的抗生素相关性脑病，报告伴有痫性发作者≤10%。54%的头孢菌素类相关性脑病的痫性发作为非痉挛性的，而报告的其他痫性发作，在临床上几乎都很明显。
肌阵挛
所有患者中的出现率为15%，且在青霉素（71%）和头孢菌素类（41%）药物相关性脑病中最常见；但在其他类别抗生素相关性脑病中较罕见（≤10%）。小脑症状（被定义为存在共济失调或辨距障碍）见于约5%的患者，且以甲硝唑相关性脑病最常见（48%），而在其他类别抗生素相关性脑病中的报告率＜6%。
语言障碍
在所有患者中的出现率为3%，且在头孢吡肟相关性脑病中最常见（其中27%的抗生素相关性脑病伴有失语）。
抗生素相关性脑病的发生和消失时间
各种抗生素相关性脑病明显出现的中位数时间是在用药5天之后，但异烟肼和甲硝唑属于例外，其从开始用药到出现脑病的平均时间约为3周。
抗生素相关性脑病的发病时间具有很大差异，其既可以为首剂效应，也可能在开始治疗后数月才出现。在停用药物后，大多数类别抗生素相关性谵妄的中位数消失时间为5天以内，但甲硝唑的这一时间则为13天。
抗生素相关性脑病的辅助检查
影像学检查
所有甲硝唑相关性脑病患者的脑部MRI均存在异常。甲硝唑相关神经毒性的典型MRI改变是小脑齿状核部位出现T2高信号，并伴有不同程度的脑干、胼胝体或其他部位受累（图1）。一例孤立的头孢托仑酯毒性报告显示，患者的双侧额叶皮质存在T2高信号。
在脑CT检查方面，除了1例甲硝唑毒性患者存在小脑低密度改变、1例伴有全身性痫性发作且脑电图（EEG）存在痫样放电的亚胺培南毒性患者，存在左侧丘脑低密度改变之外，其它患者的该项检查均未见异常。
脑电图
在进行了脑电图（EEG）检查的AEE患者中，有70%的EEG显示为异常。但做过该项检查的头孢菌素类药物相关性脑病患者的EEG，几乎都有异常（95%）。EEG异常在青霉素（83%）、环丙沙星（83%）、异烟肼（69%）相关性脑病中也较常见，但由于AEE患者进行EEG检查者很少，所以限制了其结果的解释。
患者最常见的EEG异常是非特性的脑病征象，如缓慢的广泛性周期性放电并伴有三相波。在进行过EEG检查的脑病患者中，有28%的EEG显示有痫样放电或痫性发作，其中包括55%的头孢菌素类、44%的喹诺酮类和40%的青霉素相关性脑病，但没有1例为大环内酯类抗生素、甲硝唑、或磺胺类药物相关性脑病。
抗生素相关性脑病的临床表型
1型：在抗生素开始应用数日内发病，常伴有肌阵挛或痫性发作，EEG异常，MRI正常，并可在停药数日内缓解。其是青霉素（作为一个单独的抗生素）和头孢菌素类药物相关性脑病较常见的临床类型；也是肾功能不全背景下，报告最多的头孢菌素类药物相关性脑病的临床表型。
2型：在抗生素开始应用数日内发病，常伴有精神错乱，痫性发作和EEG异常（通常为非特异性改变，而不是痫性改变）均罕见，MRI正常，并可在停药数日内缓解。其是普鲁卡因青霉素、磺胺类、喹诺酮类和大环内酯类药物相关性脑病的常见临床表型。
3型：仅见于甲硝唑相关性脑病，其特点是在开始用药数周后发病，常有小脑功能障碍，痫性发作和EEG异常均罕见，且后者多无特异性，此外，还有广泛性脑部MRI异常。
异烟肼相关脑病：异烟肼相关性脑病不能明确适合上述任何一种类型，其发病时间与甲硝唑类似，可为用药后数周或数月，精神错乱常见，而痫性发作罕见；EEG异常多见，但同样缺乏特异性。
抗生素相关性脑病的危险因素
患者的特征，如年龄、肾功能衰竭、预先存在的脑部疾病（如帕金森病、卒中或头部外伤）也可增加一些抗生素（而不是所有抗生素）相关性神经毒性的发生风险。
肾功能不全可以增加抗生素神经毒性的机制，不仅与血清中抗生素浓度的增加有关，也与其所致的蛋白尿导致患者血清蛋白水平降低和抗生素生物利用度增加有关。肾功能不全患者因蛋白尿所致的血清蛋白水平下降，还能降低蛋白质的糖基化和氨甲酰化，进而改变血脑屏障的完整性，并增加抗生素在CNS中的浓度。肾功能不全患者使用的铁、钙和铝补充剂，还可以增加某些抗生素（如喹诺酮类药物）的胃肠道吸收。
总结
应用抗生素后出现谵妄的所有患者均应考虑抗生素相关性脑病的可能。虽然抗生素相关性脑病的临床表现多种多样，但基本可分为与特定抗生素和独特神经毒性病理生理机制相关的3种主要临床综合征。
随着对于抗生素相关性脑病认识的增加，将有助于早期停用致病药物，减少患者处于谵妄状态的时间，进而改善患者的预后。
参考文献：
Antibiotic-associatedencephalopathy.NeurologyMar8;86(10):-71.
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