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早产儿脑损伤的防治研究进展

早产儿脑损伤的防治研究进展

  近年来,针对早产儿脑损伤发病机制的多个环节进行了大量治疗性的动物实验。研究结果表明,一些药物可能对早产儿脑损伤的防治具有一定前景。

1.N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂:NMDA受体参与神经细胞增殖、迁移、分化等重要过程,与早产儿脑损伤密切相关。研究表明,NMDA受体拮抗剂能保护围产期脑组织免于损伤。但不同的拮抗剂对早产儿脑损伤的作用效果不同,Dizocilpine(MK-)可能增加细胞凋亡,而美金刚胺不增加神经细胞凋亡。

  托吡酯是临床上常用的抗惊厥药物,作用机制也包括降低谷氨酸受体活性,动物实验证实其具有保护少突胶质细胞前体、抗兴奋性毒性和缺氧缺血损伤的作用。也有一些小样本的临床研究发现,其与亚低温联合应用对足月新生儿缺氧缺血性脑病有一定的疗效,但尚缺乏多中心大样本的研究资料以及针对早产儿脑损伤的临床研究。

年,Filippi等开展的一项托吡酯联合亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病的多中心研究,胎龄36周、出生体重g的新生儿予托吡酯10mg/(kg.d)×3d并联合亚低温治疗,拟随访至24个月,以观察该方案对窒息新生儿脑损伤的保护作用。其结果值得期待。

  硫酸镁属于NMDA受体的非竞争性拮抗剂,常用于治疗子痫前期及预防早产,对缺氧缺血性脑损伤有一定的保护作用。一项多中心研究对妊娠30周有早产危险的孕妇予硫酸镁治疗,未发现明显不良反应,且随访新生儿至2岁发现其对神经发育有益。

  最近的一项对照研究亦发现,围产期予硫酸镁治疗能改善胎龄26-34周早产儿的脑血流状况,表明硫酸镁对预防早产儿脑损伤有一定作用。

2.麻醉药物:一些传统的麻醉药如氯胺酮、鸦片类等可能通过干扰脑源性神经营养因子而导致神经细胞凋亡的发生。近年来动物研究发现,氙气对缺氧缺血新生鼠有一定的神经保护作用,对窒息新生儿有抗惊厥作用,而且与亚低温联合治疗窒息缺氧的新生猪可明显减少大脑皮层的细胞凋亡。但目前临床应用研究的样本量小,有待进一步深入研究。

3.抑制炎症和抗氧化药物:动物研究发现,别嘌呤醇能通过抗氧化对围产期未成熟脑白质产生保护作用,但最近的meta分析发现该药对窒息后脑损伤无明显保护作用。促红细胞生成素可通过脑内的促红细胞生成素受体发挥抗炎、抗氧化以及抗凋亡等多重效应,对未成熟脑产生保护作用,包括减轻宫内感染导致的WMD。

  初步临床研究发现,重复小剂量促红细胞生成素治疗可减少足月儿中度缺氧缺血性脑病致残的危险,且无不良反应。一些小样本研究发现,大剂量重组促红细胞生成素对于VLBWI安全性好,且能改善早产儿的神经发育预后。促红细胞生成素U/kg联合亚低温治疗严重缺氧缺血性脑病是安全的,且能达到产生脑保护作用的血浆浓度。

4.凋亡抑制剂:Caspase抑制剂可通过抗凋亡而发挥一定的神经保护作用,而且延长治疗时间或长期治疗可减轻新生鼠的缺氧缺血性脑损伤。诱导型一氧化氮合酶抑制剂--氨基胍可减轻缺氧缺血性脑损伤新生大鼠海马区域神经元凋亡。

  褪黑素作为抗氧化剂可清除羟自由基和抑制炎症反应,具有直接或间接抗凋亡作用,能明显改善鼠WMD的病理改变和促进轴突再生,并提高损伤后的学习能力,对于治疗早产儿脑损伤具有很好的临床应用前景。

  一些神经营养因子一直是近年来脑损伤防治的研究热点,如胰岛素或胰岛素样生长因子-1可通过抑制Caspase-3P20活性亚单位的表达而减轻缺氧缺血性脑损伤大鼠皮层和海马神经元凋亡。但是,目前对这类药物的观察研究基本上限于动物实验,临床应用效果尚难以评价。

5.亚低温:亚低温被认为是治疗新生儿缺氧缺血性脑病的有效方法,作用机制涉及多个环节。目前已证实,发病早期采用亚低温治疗对于足月儿缺氧缺血性脑病有效,但对于重度缺氧缺血性脑病的预后改善不明显。亚低温治疗对早产儿脑损伤的保护作用或对脑发育的影响仍缺乏大样本的研究,但有研究认为亚低温治疗对于稍大的早产儿(胎龄31-36周)可能更有益。

6.神经干细胞/诱导前体细胞分化:干细胞是一类具有自我更新和多向分化能力的未成熟细胞,具有再生为各种组织器官的潜能,而神经干细胞治疗是近年来脑损伤或脑退行性病变的研究热点。国外研究显示,神经干细胞植入成年脑损伤动物模型,可融入损伤组织,减少脑体积损失,并可改善行为评分。

  神经干细胞植入缺氧缺血性脑损伤动物模型,可移行至损伤部位并分化成神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和未分化的前体细胞,进而促进细胞再生、血管新生和神经细胞存活。新生儿缺氧缺血性脑病的干细胞治疗目前仍处于动物实验阶段,应用于临床前需要可靠的安全性和疗效证据,尤其是要解决提供细胞治疗的途径、剂量及时间窗等问题。

  早产儿脑损伤较足月儿更复杂,只有当更敏感的诊断手段(如高级神经影像技术)和可靠的实验室指标确立的情况下,干细胞治疗才有可能试用于早产儿。

  近年的动物研究发现,缺氧缺血后新生脑内神经干细胞/前体细胞增殖增加,宫内感染/炎症能导致神经发生和胶质发生现象,表明无论是缺氧缺血还是炎症等都能导致未成熟脑的神经发生现象。这也提示,诱导脑内神经干细胞/前体细胞的分化等将是研究早产儿脑损伤防治的新方向。

  脑组织结构发育未成熟是早产儿脑损伤的发病基础,在围产期缺氧缺血或(和)宫内感染的影响下,通过能量耗竭(细胞膜泵功能障碍)、过氧化、炎性细胞因子或兴奋毒性氨基酸等机制导致典型的脑室内出血或(和)WMD,继而正常的脑发育程序受阻或紊乱,皮质及皮质下神经元损伤或缺失。

  早产儿脑病从病理角度能更全面地反映损伤部位和范围,从病因和发病机制角度能更好地综合反映外在损伤因素及其与发育过程受阻或偏差相互作用的结局。

  目前,早产儿脑损伤的治疗研究仍以动物实验为主,用药途径、剂量以及用药时间窗、安全性等问题仍不明确,尚不能用于临床。在现阶段,产科和儿科加强合作,积极防治围产期脑损伤的病因,尤其是预防缺氧缺血以及宫内感染是减少早产儿脑损伤发生的关键。

文章摘自《中华围产医学杂志》年5月第17卷第5期P-

文章作者:袁天明俞惠民









































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