综述肝硬化肝性脑病
每年显性肝性脑病影响大约20%肝硬化患者，它是肝功能衰竭的一个特异性症状，亦是急诊入院的常见原因之一。显性肝性脑病影响患者和亲属的生活质量，标志着肝硬化患者的不良预后指标，发作三年后存活率仅为23%。众所周知，旨在阻断肝性脑病的发病机制的治疗有助于减少住院次数，提高患者生存率。研究显示，英国慢性肝病的患病率不断升高，部分归咎于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、酒精相关的肝脏疾病及丙型肝炎的患病率升高。因此，临床医生需要能够识别那些未得到慢性肝病诊断患者的肝性脑病的症状和体征。一项发表于《BMJ》的综述讨了肝性脑病的流行病学、分类、诱发因素、管理及治疗手段，旨在强调识别慢性肝衰竭肝性脑病的重要性，并基于欧洲肝脏研究协会（EASL）与美国肝病研究协会（AASLD）最近的指南框架，提出一种实用的基于证据的管理方法。以下为基础部分：肝性脑病的症状和体征肝性脑病呈一系列神经精神异常，从轻微的精神变化到发展为扑翼样震颤、嗜睡，进而昏迷，引起患者的肝功能受损和门体分流。首个出现的神经心理症状为精神运动迟缓，其可由心理测试，如肝性脑病心理测量得分（PHES）测得。目前，尚无公认的“金标准”测试，不同的测试，患者可能有不同的评分。因此，测试应被视作更广泛临床评估的一部分。测试的选择取决于设备的可用性、培训人员及当地偏好。精神运动迟缓可能进展为轻微的认知障碍和注意力障碍。一些患者的早期迹象为出现逆转睡眠-觉醒周期。此外，也会观察到情感变化，包括抑郁症和偶尔的人格改变（如易激惹和不适当行为）。激越与攻击行为可以进展为急性紊乱进而导致渐进性木僵和昏迷。扑翼样震颤的颤动频率为3-5赫兹，表现为不规则的负性肌阵挛并且没有姿势性张力。扑翼样震颤呈双侧或不对称的，通常见于手部，但也可以影响躯体的其他部分。肝性脑病必须与其他导致认知改变的原因进行区分——如电解质紊乱、中毒、脑缺血、缺氧、败血症以及更多的慢性疾病如老年痴呆症。表2给出了肝性脑病的鉴别诊断。肝性脑病1-2阶段的神经系统检查往往正常，但随后可能出现反射亢进、伸肌姿态及巴宾斯基征阳性。肝硬化患者癫痫发作通常少于急性肝功能衰竭患者（当警告发生脑水肿），并指出了原因如电解质紊乱（如低血糖、低镁血症）、酒精戒断、卒中或脑炎。肝性脑病的分类肝性脑病的分类方法有多种。该综合征可看作由三个独立的临床实体组成：A型为急性肝衰竭相关的HE，B型为门体分流相关的HE，C型为肝硬化基础上发生的HE（表2）。有些权威将肝性脑病定义为急性或慢性；偶发性，反复发作或持续性。B型肝性脑病在经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）后急性发作，术中发展为医源性门体分流术。显性肝性脑病的发病率自15%至48%不等，老年患者、既往罹患肝性脑病以及具有较高Child-Pugh评分的患者的发病率较高。如果包括隐性肝性脑病，风险较高。如果发生肝性脑病，应考虑分流减少或门体侧支循环栓塞。最常见的用于描述肝性脑病严重程度的临床分类是WestHaven标准（表3）。该标准描述了连续的肝性脑病进展，分为四个阶段，从轻度认知缺乏到昏迷。隐性肝性脑病是指轻微的神经心理问题、精神运动迟缓及日常生活活动困难，上述症状均可以由神经心理学评估检测。未经调查，临床医生不能可靠地检测到。近期一项研究已经表明，隐性肝性脑病影响了50%的肝硬化患者。许多患者以慢性的方式发展为隐性肝性脑病，伴发轻微的神经心理改变，可能会对患者独立行使功能的能力产生毁灭性的影响。使用心理测试评估阴性肝性脑病患者，尤其是已知的或可疑性肝硬化患者，他们会抱怨日常生活功能困难，家属观察到其注意力障碍或患者的认知障碍已经对其就业造成影响。隐性肝性脑病预后也较差，住院及发展为显性肝性脑病或死亡的风险升高。导致肝性脑病的因素任何引起肝衰竭的原因均可导致肝性脑病。一种观点假定其发病机制与大脑含氮产物，尤其是氨及谷氨酰胺的影响有关。谷氨酰胺通常在小肠内的谷氨酰胺酶的作用下转化为氨和谷氨酸；然后在肝脏内转化为尿素。血氨水平升高导致脑水肿，其协同中枢神经系统的炎症反应导致复杂的皮层和皮层下功能障碍。对肝硬化患者而言，门体分流使氨和其他神经毒素绕过肝脏进入体循环，这在经颈静脉肝内门体分流术后也可能发生。低钠血症，常见于肝硬化，也会加重脑水肿和星形胶质细胞功能障碍。肌肉体积损耗有助于脑病的发展，因为肌肉是氨解毒的备用站点。伴发全身炎症反应综合征的患者，如感染，亦是肝性脑病易感人群。肠道菌群也与肝性脑病发病机制相关，有证据支持肠道微生态失调和小肠增生与肝性脑病相关，因此调节微生物菌群的治疗也可能有所助益，如益生菌治疗。辅助检查针对所有诊断为肝性脑病的患者都应考虑进行计算机断层扫描或磁共振成像，以排除其他诊断，如颅内出血或占位性病变。磁共振成像显示基底神经节的信号增强提示进行门体分流术。人们已经开始经验性地使用正电子发射断层扫描，其也起到一定的作用，但尚未明确定义。脑电图用于研究癫痫发作，如果怀疑存在亚临床癫痫，应考虑进行脑电图扫描。显性肝性脑病患者可能呈现三相波形式的特征性变化，隐性肝性脑病可能显示更多的轻微迹象。脑电图可与神经心理学评估一起使用以帮助诊断隐性肝性脑病。然而，检查结果往往是非特异性的，可能受代谢和药物因素的影响。肝性脑病的管理肝性脑病的管理取决于其类型和严重度。许多隐性肝性脑病患者可能不需要治疗，除非其病情对生活质量产生了不良影响。适当的治疗可以减少显性肝性脑病的发作，进一步防止病情恶化。许多急性肝性脑病患者将出现潜在的药物诱发症状，如消化道出血、感染、利尿剂过量或使用镇静药物。肝性脑病管理的第一阶段是解决上述问题，即停用诱发药物，治疗感染等。然而，相当比例的患者没有明确的原因。所有肝性脑病患者都应尽量停止驾驶，并应向司机及车辆牌照管理局（DVLA）报告病情。有研究表明，即便是隐性肝性脑病患者，也易发生道路交通事故。未向DVLA报告肝性脑病病情的患者可能会导致罚款。营养一直以来，医生建议肝性脑病患者控制蛋白质饮食，因为减少蛋白质可降低肠道氨的产出。但一项小型随机试验表明，正常蛋白饮食是安全的，而蛋白质营养不良可能导致肌无力，进而导致病情的恶化。因此，国际肝病与氮代谢学会推荐每天分散摄入1.2-1.5g/kg蛋白质。如果患者无法实现膳食目标，应考虑鼻饲管。非吸收性双糖和益生菌乳果糖是一种非吸收性双糖，在结肠内代谢为乳酸和乙酸，可降低pH值并促进氨的排泄以及肠道细菌代谢中氨的利用率。尽管一项Cochrane综述未发现乳果糖应用对急性肝性脑病的相关转归存在显著差异，一项设计优良的随机对照试验支持乳果糖在肝性脑病二级预防的使用。EASL-AASLD指南推荐乳果糖作为治疗显性肝性脑病发作的一线药物，随后继续预防进一步的发作。患者应采取25ml乳果糖，每日两次。乳糖醇是一种替代选择，一项纳入四项小型试验的meta分析表明，相比于乳果糖，乳糖醇耐受性更好，但该meta分析的证据质量较差。一项纳入六项随机对照试验的meta分析显示，益生菌治疗可改善显性肝性脑病症状。益生菌可通过酸奶饮料或片剂药物管理，通常包含鼠李糖乳杆菌和布拉氏酵母菌。一项纳入了七项试验的Cochrane综述显示，因为方法问题，没有足够的证据支持益生菌的常规使用。聚乙二醇是一种通便药物，理论上可减少产氨菌的数量。近期一项设计优良的随机对照研究显示，在缓解肝性脑病症状及减少住院天数方面，聚乙二醇被证明与乳果糖同样有效，甚至优于乳果糖的疗效。然而，在推荐其优于乳果糖常规使用之前，还需要更多的数据。新霉素和利福昔明近几十年来的治疗进展得益于口服抗生素调节肠道菌群，从而减少氨的产出。新霉素是一种吸收率较低的氨基糖苷类抗生素，并作为谷氨酰胺酶抑制剂在肠道达到最高浓度。新霉素是首个广泛用于肝性脑病的抗生素剂，与新药相比其存在显著的不良反应，这阻碍了其使用。利福昔明是一种源自利福霉素的半合成抗生素。近期，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）基于一项设计精良的随机对照试验的证据推荐利福昔明作为肝性脑病发作的预防治疗。针对服用乳果糖尚存在再次发作的显性肝性脑病患者，NICE与EASL-AASLD指南均推荐利福昔明作为二级预防治疗。目前尚没有关于利福昔明单独治疗的证据。难治性肝性脑病的治疗方法对最优药物治疗（如乳果糖和利福昔明）无应答的肝性脑病患者，可考虑经皮肝内门体分流术。两项回顾性研究的证据表明，门体分流术可降低患者入院率，提高患者生存率，但会出现不良反应如胃食管静脉曲张、腹水及造影剂肾病导致的肾功能不全。所有出现肝性脑病的适合患者都应考虑肝移植，并与肝移植中心进行商讨。如果患者在过去六个月内两次因肝性脑病入院，不存在可能妨碍手术的合并症，其可以考虑进行肝移植。酒精性肝病患者必须戒烟，并签署协议表示继续戒烟的意愿。肝性脑病和临终护理对于那些不适合肝移植的患者来说，尤其是难治性肝性脑病患者，入院次数越来越多，临床医生认识到可能需要转换护理重点尤为必要。与患者、家属及看顾者进行讨论非常重要，告知他们什么是肝性脑病、肝性脑病的原因，尤其是肝性脑病的影响。面对肝硬化背景下的临床恶化，临床医生可能会询问自己，“如果这名患者活不过12个月，我会不会感到惊讶？”如果答案是否定的，那么可以考虑将患者放置于临终生命登记处，并告知他/她的全科医生及社区姑息治疗团队。“Amber护理措施”是一套基于证据的干预措施，为临床医生提供了一个框架，以确保其采取正确的护理措施。护理的重点为保持患者的舒适、愿望及尊严，为家庭和看顾者提供支持，并试图避免入院。护理人员应了解肝性脑病的原因及如何预防，如通过预防便秘和避免使用镇静剂。如果患者发生便秘，应考虑增加泻药剂量。如果仍不能改善便秘，护理人员应学习如何管理磷酸盐灌肠或寻求社区护士的帮助。针对希望家庭护理的患者，当他们进入到疾病死亡阶段，应充分告知他们的看顾者与初级护理团队并提供书面信息教授他们如何应对终末期疾病如食管静脉曲张破裂出血、腹水、加重肝性脑病与脓毒症等并发症。此阶段的主要目的是减少患者的痛苦，因此可给予阿片类药物，苯二氮?类药物，适当情况下可考虑其他镇静药物。编译自：Hepaticencephalopathyduetolivercirrhosis.BMJ..
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