中国AD临床前期联盟研究方案
一、入组标准
1.所有被试均需满足：
（1）汉密尔顿焦虑量表：29分；汉密尔顿抑郁量表：24分；
（2）Hachinski缺血量表小于等于4分；
（3）有合格的知情者，并且每次随访知情者都可以陪同；
（4）右利手；
（5）无视听觉障碍；
（6）一般状况良好，无其他会影响到研究的疾病；
（7）非孕期，哺乳期或育龄期（如女性必须绝经或手术节育2年后）；
（8）不影响研究的药物服用已大于等于4周；
（9）母语为汉语；
（10）同意做3TMRI及PET检查，无MRI检查禁忌症；
（11）同意长期随访；
（12）同意进行APOE基因检测；
（13）同意进行血和尿样本的采集；
2.正常对照
（1）没有认知下降的主诉；
（2）神经心理学量表检查均在正常范围之内，总体认知检查正常：MoCA-B：小学及以下19分，中学22分，大学24分；MMSE：文盲17分，小学20分，初中及以上24分；CDR：0分；
（3）各认知域检查均在正常范围之内或仅有一个检查的分值下降；FAQ6；
（4）日常生活能力未受损；
（5）无糖尿病病史；
3.AD临床前期主观认知下降
依据FrankJessen年所发表的SCD诊断框架、Jak/Bondi等和年发表的除外MCI标准或ADNI数据库入组标准进行制定：
（1）年龄60-79岁；
（2）认知下降的主诉，或由知情者报告的认知下降
（3）总体认知检查正常：MoCA-B：小学及以下19分，中学22分，大学24分；MMSE：文盲17分，小学20分，初中及以上24分；CDR：0分；
（4）有或者没有轻微的认知下降（下降1SD以上）或FAQ=6-8分；
4.轻度认知障碍
根据年NIA-AA诊断标准及Jak/Bondi于年提出的量化标准/ADNI数据库入组标准制定如下：
（1）认知下降的主诉，或由知情者报告的认知下降
（2）MMSE：文盲17分，小学20分，初中及以上24分；MoCA-B：小学及以下≤19分，中学≤22分，大学≤24分；CDR=0.5；未达到AD痴呆水平；
（3）达到下列三个标准中的任意一个即可诊断MCI(Jak/Bondi标准)：1）同一个认知域的2个指标受损（1SD）；
2）3个认知域均有1个测验得分受损（1SD）；
3）FAQ≥9；
3个认知域：记忆，执行，语言；4个基本测验：AVLT，TMT，AFT，BNT；6个指标：AVLT的自由回忆与再认、STT-A、STT-B、AFT、BNT；
5.AD痴呆
（1）记忆力下降的主诉，或由知情者报告的记忆力下降；
（2）认知功能受损，有MMSE、MoCA-B及CDR等检查证实；
（3）职业、社交能力或日常生活能力受损；
（4）符合NIA-AA诊断标准很可能AD的诊断标准；
6.排除标准：
（1）其他除疑似早期阿尔茨海默病以外可导致认知下降的神经系统疾病：如帕金森病，血管源性痴呆，亨廷顿舞蹈病，正压性脑积水，脑肿瘤，进行性核上性麻痹，癫痫，硬膜下血肿，多发性硬化或造成神经系统损伤的脑外伤及其他脑结构异常等；其他可引起认知下降的系统性疾病：如桥本氏脑病，代谢性脑病，麻痹性痴呆，贫血，肝性脑病，肾性脑病等
（2）临床/基线期MRI可见梗死，感染或其他局灶损伤；多发腔梗或腔梗位于重要记忆脑区；
（3）体内有起搏器，动脉瘤夹，人工心脏瓣膜，耳植入体，金属碎片；眼睛，皮肤或体内有异物；
（4）有重度抑郁，双向障碍，精神分裂症等精神疾病病史（DSM-V诊断标准）；
（5）在过去两年中有酒精或药物滥用/成瘾史（DSM-V诊断标准）；
（6）任何其他系统性疾病或不确定状况所至不能完成该项目；
二、参与单位及任务分工
1.病例收集
每家参与单位都需收集例病例（50例NC，50例SCD），收集资料包括基本信息，神经心理学量表检查，多模态磁共振数据，并需向所有被试解释之后可医院医院行Aβ-PET检查，并向被试解释这两项检查，同时由各分中心向每位被试解释腰椎穿刺检查，其中负医院将完成例（例NC，例SCD,例aMCI，例AD痴呆）被试的入组。
2.数据处理
多模态磁共振影像数据处理将由北京师范大学完成。
负责人：贺永
3.PET-MRI检查
不是必做项目，根据自己单位的实际情况可以选择不做。
4.ApoE基因检测
负责人：蔡彦宁
5.脑脊液收集及分析
负责人：韩璎、王天龙、蔡彦宁
6.多中心网站构建
负责人：马婷
三、研究内容
1.神经心理学量表检查
每家单位均需完成例被试量表的检查，医院需完成例被试的量表检查，所需完成量表内容如下，医院进行统一培训，具体需完成的量表如下：
序号
任务内容
1
SCD自测问卷
2
SCD主观认知下降结构问卷
3
爱丁堡利手量表
4
MMSE
5
MoCA-B
6
AVLT-H
7
日常生活能力量表
8
词语流畅性测试
9
FAQ
10
波士顿命名测试
11
汉密尔顿焦虑量表
12
汉密尔顿抑郁量表
13
缺血量表
14
连线测试
15
CDR
16
画钟测试
17
神经精神量表
18
知情者行为评定表
2.多模态磁共振数据采集
采集机器、序列及参数要求如下
（1）西门子3T
（12/16通道头部线圈）
Resting-fMRI：TR=ms，TE=30ms（30，35，40都行），flipangle(FA)=90°，FOV=mm×mm，matrix=64×64，slices=33层，thickness=3.6mm，gap=0.6mm；Series:interleaved,bandwidth=Hz/pixel，volumes，时间估计为8min；
检查一下IPAT情况下的伪影（有IPAT,无IPAT各扫描一个,需要比较）扫描:沿着AC-PC,体素voxelsize=3.6×3.6×3.6mm3
DTI:2mm层厚,nogap,75层；Bandwidth=Hz/Px；TR=00ms
TE=90ms；Matrix=*;FOV=mm*mm；PhasePartialFourier:6/8；NoiseLevel:20；DiffusionMode:MDDW；30个梯度方向b=0,另外加5个b=0；PhaseencDir:AP；PhasePartialFourier:6/；IPAT=2；IPAT:IPAT:GRAPPA;MatrixCoilMode:TRIPEMODE（referencelines用默认值24,或自己选择32）
扫描:沿着轴位,最后体素voxelsize=2×2×2mm3
脑结构：序列:3DMPRAGE-T1：TR/TE/inversiontime(TI)/FA=ms/2.2ms/ms/9°；Matrix=×；resolution=×；thickness=1.0mm；扫描:沿着矢状位slices=,最后体素voxelsize=1×1×1mm3；
（2）Philips3T
用8/16通道线圈进行扫描,然后确定参数
Resting-fMRI：TR=ms；TE=30ms（30，35，40都行）；flipangle(FA)=90°；FOV=mm×mm；matrix=64×64
slices=33层；thickness=3.6mm；gap=0.6mm；volumes
时间估计为8min；扫描:沿着AC-PC,Series:interleaved,最后体素voxelsize=3.6×3.6×3.6mm3
DTI：2mm层厚,nogap,75层；Bandwidth=Hz/Px；TR=00ms
TE=70ms；SENSE:p=2；Matrix=*；FOV=mm*mm;
PhasePartialFourier:6/8；NoiseLevel:20；DWI：30个梯度方向b=0,另外加5个b=0；扫描:沿着轴位,最后体素voxelsize=2×2×2mm3
脑结构：序列,3DT1-weightedFFEpulsesequence：TEFfactor:-；Acquistionmode:Cartesian；TR=9.6ms,TE=xxms（缺省值）,flip-angle=9degrees;TIdelay=；SENSE,p=2.0；FOV=mm*mm；Matrix=×；扫描:沿着矢状位slices=,最后体素voxelsize=1×1×1mm3；
（3）GE3T
8通道头部线圈
Resting-fMRI：TR=ms；TE=30ms（30，35，40都行）；Flipangle(FA)=90°；FOV=mm×mm；matrix=64×64；slices=33层；thickness=3.6mm；gap=0.6mm；volumes
NEX:1.0;PhaseFOV:1.0；扫描:沿着AC-PC,Series:interleaved,最后体素voxelsize=3.6×3.6×3.6mm3
DTI:2mm层厚,nogap,75层；TR=00ms；TE=62.5ms-65ms
Matrix=*；FOV=mm*mm；NoiseLevel:20；DWI:30个梯度方向b=0,另外加5个b=0（或25个方向b=0,3-5个b=0）；扫描:沿着轴位,最后体素voxelsize=2×2×2mm3
脑结构：序列:3DMPRAGE-T1（或SAG3DT1-BRAVO或3D-SPGR）
TR/TE/inversiontime=7.8ms/3.0ms；TI=缺省值；FA=缺省值或9°-13°；Matrix=×；FOV=mm×mm；thickness=1.0mm；bandwidth:31.25；slices=；Shim:auto；扫描:沿着矢状位,最后体素voxelsize=1×1×1mm3
3.多模态数据处理
拟由北京师范大学对所采集的多模态磁共振数据进行处理，包括各个模态数据的预处理，网络构建，融合建模等。建议联盟单位参加培训，自己掌握神经影像数据处理的基本原理与基本方法。
4.淀粉样蛋白PET数据采集
没有PET的单位可以去有PET的单位做。
5.血液采集及ApoE基因分析
自己单位做不了的，医院，送血标本时必须配神经心理量表检查结果。
6.脑脊液采集及分析
拟对所医院受招募的被试中愿意进行脑脊液检查的被试进行腰椎穿刺，并检测脑脊液Aβ，t-tau及p-tau。
（1）脑脊液标准化操作流程：
物品准备：一次性垫巾、复合碘消毒液、2﹪利多卡因、血管钳、无菌洞巾、无菌纱布、无菌棉签、腰椎穿刺针、口罩、载玻片，试管及无菌管等。
（2）采集操作步骤：
1）部位
以两侧髂后上棘连线与后正中线的交点为穿刺点，相当于第3～4腰椎棘突间隙，有时也可在上一或下一腰椎间隙进行。
2）方法
a．患者侧卧于硬板床，背部与床面垂直，两手抱膝紧贴腹部，头向前胸屈曲，使躯干呈弓形，脊柱尽量后凸以增宽脊椎间隙。
b．常规消毒，戴无菌手套，覆盖无菌洞巾，用2％利多卡因自皮肤到椎间韧带作局部麻醉。
c．术者用左手固定穿刺皮肤，右手持穿刺针以垂直背部方向缓缓刺入，针尖稍斜向头部，成人进针深度约4～6厘米。当针头穿过韧带与硬脑膜时，有阻力突然消失落空感，此时可将针芯慢慢抽出，即可见脑脊液流出。
d．放液前先接上测压管测量压力，正常侧卧位脑脊液压力为70～mmH2O或40～50滴每分钟。可作Queckenstedt试验，了解蛛网膜下腔有无阻塞。即在测初压后，由助手先压迫一侧颈静脉约10秒，再压另一侧，最后同时压双侧颈静脉。正常压迫静脉后，脑脊液压力立即迅速升高一倍左右，解除压迫后10～20秒，迅速降至原来水平，称为梗阻试验阴性，示蛛网膜下腔通畅。若压迫颈静脉后，不能使脑脊液压力升高，则为梗阻试验阳性，示蛛网膜下腔完全阻塞。若施压后压力缓慢上升，放松后又缓慢下降，示有不完全阻塞。颅内压增高者，禁作此试验。
e．撤去测压管，收集脑脊液10ml送检；
f．术毕，将针芯插入后一起拔出穿刺针，覆盖消毒纱布，胶布固定。
g．去枕平卧4～6小时，以免引起术后低颅压头痛。
3）时间
空腹、清晨8-10点采集脑脊液，并在全流程记录表中详细记录采集时间。
（3）处理、分装、使用
1）首先获得的2mL脑脊液CSF，室温条件下，立刻送检验科，用于检测蛋白、葡萄糖和细胞计数。
2）每名受试者再采集8ml脑脊液
3）将脑脊液在15ml离心管中轻柔颠倒8-10次，然后按照每管0.5ml分装到冻存管中。
4）使用液氮速冻样本，并将样本储存于负80度冰箱中。
5）每管脑脊液样本仅在使用前方可融化，冻融过的样本不再保留。
6）脑脊液样本融化时，立刻加入10%的蛋白酶抑制剂（proteaseinhibitorcocktail(Sigma,StLouis,MO,USA)），并进一步加以分装以用于检测。
（4）注意事项
1）严格掌握禁忌症，凡疑有颅内压升高者必须先作眼底检查，如有明显视神经乳头水肿或有脑疝先兆者，禁忌穿刺。凡患者处于休克、衰竭或濒危状态以及局部皮肤有炎症，颅后窝有占位性病变者均列为禁忌。
2）穿刺时患者如出现呼吸、脉搏、面色异常时，应立即停止操作，并作出相应处理。
3）鞘内给药时，应先放出等量脑脊液，然后再等量置换性药液注入。
4）标本采集前应核对好姓名和检验项目，明确标本要求。
5）收集标本后，必须立即送检。久置可致细胞破坏，葡萄糖分解，病原菌破坏或溶解。细胞计数标本应注意防止凝集。
四、标准化培训及信息交流
1.标准化培训班
为了使多个中心在被试纳入，量表检查及核磁数据采集方面达到一致性，加强对磁共振研究上的认识和交流及新技术的推广，拟于年3月6日召开一次核磁数据采集和神经心理量表采集培训启动会，并于10月召开一次多中心数据采集规范化流程推广会。
2.多中心网站建设
为了各中心之间得到更好的交流，更好的进行数据共享及数据储存，已经建立可实现数据上传储存，并可初步完成数据处理及简单统计分析的多中心网站：北京哪家医院治疗白癜风疗效好好口碑白癜风医院
