轻微肝性脑病的治疗药物,哪个最优研究速递
导读
该研究显示，在逆转肝硬化患者的轻微HE方面，利福昔明是最有效的，其次是乳果糖、益生菌+乳果糖、LOLA和益生菌。在降低轻微HE患者的显性HE发生风险方面，LOLA是最有效的，其次为乳果糖、益生菌。
肝性脑病（HE）是一种与肝功能不全和/或门体分流相关的神经精神综合征。其可以表现为一系列神经认知症状，包括行为的细微变化、运动障碍、睡眠障碍、困倦、定向障碍，甚至深度昏迷。根据肝性脑病症状分级，轻微HE是最为轻微的，无神经病学症状，只能通过专门的心理测量和神经心理学测试来检测。据报道，在无显性HE的慢性肝病患者中，轻微HE的患病率在30%-84%之间。
轻微性肝性脑病因其“轻微”的特质，其临床负担常被“淡化”。但轻微肝性脑病患者的临床预后及生活质量均较差，他们的生活质量、驾驶安全性、工作效率及社会经济地位可显著降低。然而，由于需要进行专门的诊断测试，且在治疗策略上缺乏共识，在常规门诊治疗中，这些风险往往被忽视。
治疗轻微HE，除了去除诱因外，还可以通过降低氨的生成和吸收改善。治疗选择包括乳果糖、拉克替醇、利福昔明、L-鸟氨酸L-门冬氨酸（LOLA）、和益生菌。上述药物均有证明其有效的证据，但很少有研究将这些药物进行汇总比较。
本研究的目的是通过网络meta分析，总结出针对轻微HE的最有效的治疗方法。
01
研究方法
截至年7月26日，研究人员在PubMed、EMBASE、OvidSP和CENTRAL数据库上进行了系统的搜索，找出评估肝硬化合并轻微HE患者治疗方法的随机对照实验（RCT）。然后通过meta分析、网络meta分析和累积排序概率曲线下面积（SUCRA）将这些药物的疗效进行直接和间接的比较。证据质量分级采用的是GRADE方法。
研究人员从项相关研究中纳入了25项随机对照研究（表1），涉及名受试者。
表1比较不同药物干预治疗轻微肝性脑病的RCT特点
注：*研究结果数据不可用，被剔除
02
研究结果
meta分析
1.轻微HE的逆转（图1）
与安慰剂或不治疗相比，除BCAA外的所有干预措施在改善轻微HE方面均有效。其中，与安慰剂或不干预相比，利福昔明在逆转轻微HE方面具有最佳疗效（OR，9.30；95%CI，4.42-19.59），其次是乳果糖（OR，5.52；95%CI，3.29-9.27），益生菌（OR，4.08；95%CI，2.02-8.26），LOLA（OR，3.19；95%CI，1.44-7.11）。除了BCAA（I2=58%）之外，所有比较试验均没有观察到显著的异质性。
图1森林图：轻微HE的逆转
2.显性HE的发生风险（图2）
与安慰剂或不治疗相比，除利福昔明（OR,0.38；95%CI，0.06-2.43）外，LOLA（OR，0.19；95%CI，0.05-0.77），乳果糖（OR，0.21；95%CI，0.08-0.58），益生菌（OR，0.24；95%CI，0.09-0.62）均降低了显性HE的发生风险。在所有比较的试验中均没有观察到显著的异质性。在一致性假设下，除利福昔明外，所有干预措施都显著优于安慰剂。
图2森林图：显性HE的发生风险
3.死亡率
与安慰剂对照组相比，没有一项干预措施显著降低了轻微HE相关死亡率。
4.降低氨水平（图3）
与安慰剂相比，只有经乳果糖（MD，-10.09；95%CI，-11.26至-8.93）治疗的受试者血氨水平显著降低。而与乳果糖相比，经益生菌（MD，42.20；95%CI，5.95-78.45）治疗的受试者组血氨水平显著降低。与乳果糖+益生菌相比，益生菌（1RCT；MD，-47.60；95%CI，-71.43至-23.77）经治者的血氨水平显著降低。在所有比较的试验中没有观察到显著的异质性。
图3森林图：降低氨水平
5.不良事件
在所有药物中，与安慰剂相比，只有乳果糖与更高的不良反应发生率相关（OR，5.78；95%CI，1.61–20.71）。
6.健康相关生命质量（HRQOL）
与安慰剂相比，仅乳果糖（MD，-6.34；95%CI，-7.58至-5.10）显著改善了受试者的生活质量。除利福昔明（I2=89%）外，在所有比较的试验中未观察到显著的异质性。
网络meta分析
1.轻微HE的逆转（图4）
在治疗方式中，利福昔明优于益生菌（OR，0.52；95%PrI，0.30-0.99）。然而，该分析并未显示出利福昔明优于BCAA（OR，0.70；95%PrI，0.09-5.31）、LOLA（OR，1.69；95%PrI，0.93-3.09）、益生菌+乳果糖（OR，0.62；95%PrI，0.24-1.61）或乳果糖（OR，1.40；95%PrI，0.83-2.36）。
图4网络meta分析：轻微HE的逆转
2.显性HE的发生风险（图5）
与安慰剂或不治疗相比，可使显性HE的发生风险显著降低的有LOLA（OR0.%PrI，0.04-0.91）、乳果糖（OR，0.22；95%PrI，0.09-0.52）、益生菌（OR，0.27；95%PrI，0.11-0.62），但没有利福昔明（OR0.%PrI，0.09-2.11）。然而，在对上述干预措施进行的头对头分析中显示，没有一种药明显优于其他药物。
图5网络meta分析：显性HE的发生风险
3.死亡率
基于网络meta分析，没有发现任何干预措施能降低死亡率。
4.氨水平的降低（图6）
与安慰剂或不治疗相比，使用乳果糖（WMD，-10.01μmol/L，PrI，-12.57至-7.45）时血氨水平的下降幅度最高。益生菌、LOLA和利福昔明的降氨作用在统计学上不显著。然而，在对上述干预措施进行的头对头分析中，没有一种药明显优于其他药物。
图6网络meta分析：血氨水平的降低
5.不良事件
不良事件数据仅适用于乳果糖、利福昔明和益生菌。与安慰剂相比，乳果糖的不良事件发生率更高（OR7.82，95%PrI1.10-55.55）。没有发现利福昔明和益生菌在不良事件方面与安慰剂有显著差异。
SUCRA（图7）
基于SUCRA的排序概率表明，对于逆转轻微HE，利福昔明（SUCRA=89.2）是最有效的干预措施，其次是乳果糖（67.2）、BCAA（59.2）、益生菌+乳果糖（52.4）、LOLA（47.2）和益生菌（34.1）。在降低显性HE的发生风险方面，LOLA（SUCRA=75.1）可能是最有效的干预措施，其次是乳果糖（73.9）、益生菌（59.6）和利福昔明（38.1）。
图7所有治疗措施的SUCRA；a：逆转轻微HE；b：降低显性HE的发生风险
03
结论
该研究显示，在逆转肝硬化患者的轻微HE方面，利福昔明是最有效的，其次是乳果糖、益生菌+乳果糖、LOLA和益生菌。在降低轻微HE患者的显性HE发生风险方面，LOLA是最有效的，其次为乳果糖、益生菌。乳果糖是逆转轻微HE、预防显性HE、降低血氨水平和改善生活质量的单一有效药物。因此，若能接受其不良反应的话，乳果糖或是治疗轻微HE的首选药物。
文献索引：RadhaK,Dhiman,KiranK,etal.ComparativeEfficacyofTreatmentOptionsforMinimalHepaticEncephalopathy:ASystematicReviewNetworkMeta-analysis.ClinicalGastroenterologyandHepatology.
